靶向 USP5-IMPDH2 轴：肝细胞癌治疗新希望

《Oncogene》：USP5 deubiquitinates and stabilizes IMPDH2, to promote hepatocellular carcinoma progression

为探索癌症治疗新途径，研究人员开展关于泛素特异性蛋白酶 5（USP5）与肝细胞癌（HCC）关系的研究。发现 USP5 在 HCC 中常过表达，通过去泛素化稳定肌苷单磷酸脱氢酶 2（IMPDH2）促进 HCC 进展，靶向该轴或为 HCC 患者带来治疗益处。

　　泛素特异性蛋白酶 5（USP5）作为一种去泛素化酶，在肝细胞癌（HCC）中常常过度表达，并且与 HCC 患者的不良预后相关。研究发现，肌苷单磷酸脱氢酶 2（IMPDH2）是 USP5 的结合伙伴，USP5 的 N 端结构域（隐秘锌指泛素结合结构域^{cryptic ZnF - UBP}和锌指泛素结合结构域^{ZnF - UBP}）与 IMPDH2（251 - 514 氨基酸）相互作用，在 HCC 中 IMPDH2 与 USP5 的表达呈正相关。从机制上讲，USP5 利用其去泛素化酶活性去除 IMPDH2 上的赖氨酸 48（Lys⁴⁸）连接的泛素链，阻止其泛素介导的降解，进而稳定 IMPDH2。USP5 - IMPDH2 轴促进了 HCC 细胞的增殖以及由上皮间质转化（EMT）过程介导的转移，在斑马鱼的 Huh7 异种移植瘤中也有同样效果。值得注意的是，GTP 生物合成途径参与了 USP5 诱导的 HCC 进展。此外，给予 USP5 抑制剂 WP1130 或通过短发夹 RNA（shRNA）降低 IMPDH2 的表达，都能增强索拉非尼在 HCC 细胞和裸鼠 Huh7 异种移植瘤中的抑瘤作用。综上，IMPDH2 是 USP5 的底物，参与了 USP5 诱导的 HCC 进展过程，靶向 USP5 - IMPDH2 轴或许能为 HCC 患者带来潜在的治疗益处。