《Nature Genetics》烟草烟雾诱发头颈癌突变的复杂性：多因素交互作用与精准防控新视角

《Nature Genetics》：The complexity of tobacco smoke-induced mutagenesis in head and neck cancer

在头颈癌（HNC）研究中，为明确烟草暴露致癌机制及与其他因素的关系，研究人员对来自 8 个国家的 265 例 HNC 样本全基因组测序并分析突变特征。结果发现多种烟草相关突变特征，其与 HNC 发病率相关且受多种因素影响。该研究为 HNC 防治提供了重要依据。

　　

在癌症研究的领域中，烟草一直是备受瞩目的高危因素。超过 50 年的研究已经明确，烟草是导致多种癌症的重要诱因，然而其具体的致癌机制，尤其是在不同组织中如何引发 DNA 损伤和致癌的详细过程，却始终蒙着一层神秘的面纱。以头颈癌（Head and Neck Cancer，HNC）为例，它约占全球癌症负担的 4%，每年新增病例高达约 75 万例 。烟草烟雾，无论单独作用还是与酒精共同作用，都是 HNC 的主要致病因素。但目前仍有许多问题亟待解答：烟草暴露究竟如何促使癌症发生？不同地区和解剖部位的 HNC 发病风险差异背后的原因是什么？酒精在其中到底扮演着怎样的角色，是独立致癌还是增强烟草的致癌作用？此外，还有相当一部分 HNC 病例无法归因于已知的生活习惯或暴露因素。为了揭开这些谜团，来自国际癌症研究机构（IARC）/ 世界卫生组织（WHO）等多个机构的研究人员展开了深入研究，相关成果发表在《Nature Genetics》上。
研究人员运用了多种关键技术方法。首先，通过国际合作网络，从欧洲和南美洲 8 个国家收集了 265 例 HNC 病例，这些病例来自不同发病率地区，涵盖多种族背景，且包含所有 HNC 解剖亚部位。对这些病例的肿瘤和血液样本进行 DNA 提取后，进行全基因组测序，测序深度分别达到肿瘤 55 倍、血液 27 倍 。之后，运用多种生物信息学工具进行体细胞变异检测、突变矩阵生成、突变特征分析等，还通过多种方法确定驱动突变和拷贝数变异情况。
研究结果如下：

1. 病例系列概述和多国研究设计：研究纳入 265 例 HNC 病例，涵盖不同地理区域、种族背景和解剖亚部位，收集了详细的流行病学问卷数据，为后续研究提供了丰富的样本基础。

2. 突变负担：烟草使用者的肿瘤样本中，单碱基替换（SBSs）、双碱基替换（DBSs）和小插入缺失（indels）负担均高于非吸烟者，且喉部样本的突变负担更高，即使校正烟草状态后依然如此，而地理区域和祖先背景未发现显著差异。

3. 外源性和内源性暴露的突变特征：研究共提取出 15 个从头 SBS 突变特征、4 个 DBS 突变特征和 7 个 indel 突变特征。其中，烟草相关特征如 SBS4 和 SBS92，以及酒精相关特征 SBS16 等被识别出来，还发现了与内源性暴露和异常细胞过程相关的特征。此外，通过分子定时分析发现，烟草和酒精相关特征在早期克隆突变中富集，而 APOBEC 信号相关特征在晚期克隆突变中富集。

4. HNC 肿瘤呈现复杂的烟草相关突变模式：多个突变特征与烟草消费独立相关，且不同烟草相关突变特征在不同解剖亚部位的分布存在差异。例如，SBS4 和 SBS92 在喉部病例中负担和频率更高，而 SBS_I 在吸烟者的所有亚部位均有发现，在口腔腔部位尤其富集。

5. 烟草暴露对驱动突变谱的影响：在烟草相关的 HNC 中，发现 96 个具有驱动突变的癌症基因。吸烟者中 TP53 突变显著富集，而 CASP8 突变在非吸烟者中更频繁。此外，吸烟者的驱动突变中 C>A 替换富集，且在喉部亚部位的频率高于口腔腔部位。

6. 烟草相关特征与 HNC 发病率相关：研究发现 HNC 发病率与吸烟习惯以及烟草相关突变特征相关，进一步证实了烟草暴露在驱动 HNC 发病率方面的主导作用。

7. 饮酒者和吸烟者中的酒精相关特征：回归分析显示酒精消费与 SBS16、ID11 和 DBS4 显著相关，且在烟草和酒精共同暴露的病例中，这些特征的负担更高，表明吸烟和饮酒在塑造 HNC 突变谱方面具有联合作用。

8. HPV 阳性 HNC 的特征是 APOBEC 特征：HPV 感染在口咽病例中未引发特定突变特征，但 HPV 感染病例的突变大多由 APOBEC 活性驱动，且 HPV 阳性吸烟者的驱动改变与 HPV 阴性吸烟者不同，提示 HPV 阳性吸烟者的肿瘤发生可能主要由病毒感染驱动。

9. 暴露于推定的 HNC 风险因素的特征谱：研究检测到 UV 相关特征主要存在于口腔腔病例中，暗示 UV 暴露可能在 HNC 致癌中起作用，且可能被烟草和 / 或酒精增强。而其他推定的 HNC 风险因素如热饮消费、口腔卫生差和高体重指数未显示出直接的诱变作用。

10. HNC 风险因素引发不同的拷贝数谱：通过对 HNC 样本拷贝数的分析，发现两个主要聚类，即显示二倍体基因组的聚类 D 和呈现多倍体及高拷贝数增减负担的聚类 P，且不同聚类与不同的流行病学特征和驱动突变相关。烟草相关 HNC 在二倍体和多倍体拷贝数高的聚类中富集，而 HPV 阳性口咽病例在二倍体聚类中富集。
    研究结论和讨论部分指出，该研究揭示了烟草烟雾作为 HNC 主要诱变暴露的影响，发现烟草暴露在 HNC 中导致至少三种突变过程，且不同解剖亚部位对烟草致癌的易感性存在差异，可能与组织特异性的细胞色素 P450 功能模式有关。此外，研究还证实了酒精与烟草的协同致癌作用，以及其他风险因素如 HPV 感染、UV 暴露等对 HNC 发生发展的影响。这些发现极大地增强了人们对烟草诱变复杂性和组织特异性的理解，为制定针对性的预防策略、降低 HNC 发病风险提供了重要的理论依据，也为未来的 HNC 研究指明了新的方向。