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为解决顺铂诱导急性肾损伤（AKI）机制不明及缺乏有效肾保护方法的问题，研究人员开展了 SET8 在顺铂肾毒性中作用及机制的研究。结果表明 SET8 抑制可保护肾免受顺铂诱导的 AKI 和肾细胞凋亡，这为治疗肾毒性 AKI 提供了潜在靶点122。
在肿瘤治疗的战场上，顺铂是一位 “猛将”，广泛用于多种肿瘤的化疗。然而，它却有个 “致命弱点”—— 会对肾脏造成严重伤害，引发急性肾损伤（AKI）。这一副作用影响着约 10 - 20% 接受顺铂治疗的癌症患者 ，可目前顺铂诱导 AKI 的发病机制仍未完全明晰，也没有有效的肾保护方法。为了攻克这一难题，来自布朗大学阿尔伯特医学院（Department of Medicine, Rhode Island Hospital and Alpert Medical School, Brown University）和同济大学医学院附属上海东方医院（Department of Nephrology, Shanghai East Hospital, Tongji University School of Medicine）等机构的研究人员展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Cell Death and Disease》杂志上，为解决顺铂肾毒性问题带来了新希望。
研究人员运用了多种关键技术方法。在动物实验方面，构建了小鼠 AKI 模型，通过腹腔注射顺铂诱导 AKI，给予 UNC0379 干预，之后检测肾功能指标、进行组织学和免疫荧光染色等分析。在细胞实验中，培养小鼠近端肾小管上皮细胞（TKPTs），进行 siRNA 转染、蛋白和 RNA 相关检测，还利用 CCK - 8 法检测细胞活力。
下面来看具体的研究结果：
- 抑制 SET8 减轻顺铂诱导的小鼠 AKI：研究人员使用 SET8 的高选择性抑制剂 UNC0379 处理小鼠，发现它能显著降低顺铂处理小鼠的血尿素氮（BUN）和血清肌酐（SCr）水平，减轻肾小管损伤，同时降低 SET8 和 H4K20me1 的表达，抑制 SET8 在细胞核的定位，表明 SET8 激活与 AKI 的发展有关23。
- UNC0379 抑制肾小管细胞损伤和凋亡并维持 PTEN 表达：在小鼠模型中，UNC0379 能阻断肾损伤生物标志物中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）的表达，减少 TUNEL 阳性细胞数量，降低裂解的半胱天冬酶 3（Cleaved cas3）水平，恢复并增强 PTEN 表达，提示 SET8 激活参与肾小管细胞损伤、凋亡以及 PTEN 的抑制和重分布45。
- 顺铂诱导培养的 TKPTs 中 SET8 和 H4K20me1 表达等变化：体外实验显示，顺铂处理 TKPTs 后，SET8 和 H4K20me1 表达呈剂量和时间依赖性增加，Cleaved cas3 增加，PTEN 表达减少，且 SET8 和 PTEN 会发生核转位，这与体内观察结果一致67。
- 抑制 SET8 减少顺铂诱导的培养 TKPTs 凋亡：无论是用 UNC0379 处理还是 siRNA 沉默 SET8，都能减轻顺铂诱导的细胞凋亡，降低 Cleaved cas3 水平，恢复 PTEN 表达，表明 SET8 激活参与顺铂诱导的肾小管细胞凋亡和 PTEN 下调89。
- SET8 介导顺铂诱导的肾脏和培养 TKPTs 中的 DDR：研究发现，抑制 SET8 能降低顺铂诱导的小鼠肾脏和培养 TKPTs 中 γ - H2AX、p - 53 和 p21 的表达和磷酸化水平，说明 SET8 激活是顺铂诱导肾脏和肾上皮细胞 DDR 所必需的1011。
- SET8 介导顺铂处理后肾脏和培养 TKPTs 中的自噬受损：顺铂处理会降低肾脏和 TKPTs 中 Atg5、Beclin - 1 和 CHMP2A 的表达，抑制 SET8 则能恢复这些蛋白的表达，增加 LC3 - II 水平，抑制自噬的氯喹可逆转 SET8 抑制对细胞凋亡的抑制作用，表明 SET8 激活可能通过削弱自噬促进肾上皮细胞凋亡1213。
- 顺铂诱导的 PTEN 下调对 SET8 诱导的 DDR 和凋亡的影响：抑制 PTEN 会增强顺铂诱导的 p - p53 和 Cleaved cas3 表达，阻断 UNC0379 对这些蛋白的抑制作用，而过表达 PTEN 则有相反效果，说明 PTEN 的保留对 SET8 抑制拮抗 DNA 损伤和凋亡至关重要1415。
- 顺铂诱导的 PTEN 下调对自噬和凋亡的影响：抑制 PTEN 会进一步损害自噬，增强顺铂诱导的肾小管细胞凋亡，过表达 PTEN 则能恢复自噬，减少细胞凋亡，表明 SET8 介导的 PTEN 缺失导致自噬受损和肾小管细胞凋亡增强1617。
- 氯喹对 SET8 抑制相关作用的影响：氯喹可逆转 SET8 抑制对自噬的增强和对凋亡的抑制作用，表明 SET8 介导的自噬失调对顺铂诱导的 TKPTs 凋亡至关重要1819。
- 阻断 SET8 对 ERK1/2 和 P38 磷酸化的影响：阻断 SET8 能抑制顺铂诱导的小鼠肾脏和培养 TKPTs 中 p38 和 ERK1/2 的磷酸化，提示 SET8 可能通过激活 ERK1/2 和 p38 信号通路促进肾细胞凋亡2021。
研究结论和讨论部分指出，该研究首次证明了 SET8 在驱动顺铂诱导的 AKI 和肾上皮细胞凋亡中起关键作用。SET8 诱导的细胞凋亡可能与 PTEN 缺失介导的 DDR 促进、自噬抑制以及 ERK1/2 和 p38 信号通路激活有关。由于 SET8 与多种癌症发展相关，顺铂又存在肾毒性，因此联合使用 SET8 抑制剂和顺铂，有望在增强肿瘤治疗效果的同时保护肾脏免受损伤，为临床治疗提供了新的思路和潜在策略。
