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为探究 Rubinstein-Taybi 综合征（RSTS）中 CREBBP 变异与肿瘤的关联，研究人员报告 1 例 RSTS 合并神经节神经母细胞瘤（GNB）病例，并分析 43 例相关文献。结果发现 RSTS 患者肿瘤以良性居多，CREBBP 变异类型与肿瘤类型无明确关联。该研究为 RSTS 与肿瘤关系研究提供新依据。
Rubinstein-Taybi 综合征（RSTS）是一种极为罕见的遗传疾病，患者常常智力低下、生长缓慢，还伴有独特的面部特征，就像被定格了一种特别的表情，大拇指和大脚趾也宽宽的 。RSTS 主要由 CREBBP 和 EP300 基因功能缺失引起，其中 CREBBP 基因的致病性变异影响了大约 50 - 60% 的 RSTS 患者。随着研究的深入，人们发现 RSTS 患者合并肿瘤的情况并不少见，像神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤等都有相关报道，但肿瘤和 RSTS 之间确切的联系，尤其是 CREBBP 变异与肿瘤风险增加的关系，还扑朔迷离。在中国，此前也没有 RSTS 患者合并肿瘤的相关记录。在这样的背景下，为了进一步明确 RSTS 患者中 CREBBP 变异与肿瘤的关联，四川省妇幼保健院等机构的研究人员开展了相关研究，该研究成果发表在《BMC Pediatrics》上。
研究人员运用了全外显子测序（WES）、Sanger 测序、组织病理学检查以及荧光原位杂交（FISH）等技术。首先，对患者进行全外显子测序，查找基因变异；接着用 Sanger 测序验证变异情况；通过组织病理学检查确定肿瘤的性质；利用荧光原位杂交技术检测特定基因是否有扩增 。研究中使用的样本来自一名 9 个月大的男性患者，后续随访观察其生长发育情况。
研究结果如下：
- 临床信息：一名 9 个月大的男性患儿因全面发育迟缓入院。孕期超声显示胎儿头围生长缓慢，出生后有喂养困难、反复吐奶等问题，还患过肺炎、双侧隐睾和胃食管反流。体格检查发现多项指标不达标，发育商（DQ）低于 75，被诊断为全面发育迟缓（GDD）。全外显子测序显示其 CREBBP 基因存在 c.1068del（p.Gln356Hisfs*33）的新生致病性变异，确诊为 RSTS。1 岁时，患儿出现不明原因发热、腹泻等症状，经检查发现腹部有肿块，血清神经元特异性烯醇化酶（NSE）升高。手术切除肿瘤并进行病理检查，确诊为神经节神经母细胞瘤（GNB）。术后一年随访，未发现肿瘤复发或转移，2 岁时患儿能独立行走、说简单单词，但发育仍存在异常。
- 肿瘤情况分析：研究人员综合分析包括本病例在内的 44 例因 CREBBP 变异导致 RSTS 且合并肿瘤的患者情况。其中恶性肿瘤 13 例，血液系统恶性肿瘤和神经系统恶性肿瘤居多，常见的突变类型有移码变异、微缺失等；良性肿瘤 31 例，最常见的是毛母质瘤，突变类型包括微缺失、重复等。但由于样本量有限，无法确定 CREBBP 基因型与肿瘤类型之间的明确关联。
- 机制探讨：CREBBP 基因参与转录调控和表观遗传修饰，可能作为肿瘤抑制基因发挥作用。其体细胞突变影响 H3K18 乙酰化，与多种恶性肿瘤的发生发展有关。神经节神经母细胞瘤起源于胚胎神经嵴细胞，该患者最初症状类似细菌腹泻，这是因为肿瘤可能分泌血管活性肠肽（VIP）。虽然有研究表明 RSTS 患者患神经嵴起源肿瘤的倾向增加，但本病例中 GNB 与 CREBBP 致病性变异的联系尚不明确。此外，CREBBP 在 Wnt 信号通路中起关键调节作用，这或许能解释 RSTS 患者毛母质瘤发病率较高的现象。
研究结论和讨论部分指出，本研究首次记录了中国 RSTS 合并 GNB 的病例，通过全外显子测序明确诊断，增进了人们对 RSTS 相关基因变异和表型的认识。总体而言，RSTS 患者中良性肿瘤比恶性肿瘤更常见，CREBBP 移码变异在恶性肿瘤患者中更频繁，微缺失在良性肿瘤患者中更常见。但目前缺乏足够证据表明 RSTS 会增加肿瘤风险，也缺乏精准治疗方法，提高患者生活质量还需多学科协作。未来，还需要更多研究来明确 CREBBP 变异在肿瘤发生中的具体作用机制，为 RSTS 患者的肿瘤防治提供更有力的依据。
