甲基丙二酸血症伴复发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症：病例报告揭示的关键诊疗线索

《BMC Pediatrics》：Methylmalonic acidemia with recurrent hemophagocytic lymphohistiocytosis: a case report and review of the literature

为探究甲基丙二酸血症（MMA）与噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）的关联，研究人员对 1 例 18 岁 MMA 患者进行研究。结果发现 HLH 是 MMA 罕见且易被忽视的血液急症，血清铁蛋白或可作为诊断相关发作的生物标志物，这对 MMA 患者的诊疗具有重要意义。

　　在医学的神秘领域中，甲基丙二酸血症（Methylmalonic acidemia，MMA）如同隐匿的 “幽灵”，悄然威胁着人们的健康。它是一种罕见的常染色体隐性遗传病，源于丙酸盐分解代谢出现异常，使得丙酸和甲基丙二酸在体内不断堆积。这些 “捣乱分子” 肆意破坏身体的各个系统，从神经系统、胃肠道到肾脏，甚至心脏也难以幸免，血液系统同样深受其害，常出现中性粒细胞减少和贫血症状。更为棘手的是，虽然噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（Hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH）在 MMA 患者中极为罕见，但一旦出现，就如同 “雪上加霜”，严重威胁患者生命。然而，此前对于 MMA 患者发生 HLH 的相关研究少之又少，犹如迷雾般笼罩着这一领域，让医生们在面对此类患者时常常感到困惑和无助，迫切需要有人来揭开这片迷雾，为患者的诊疗带来希望之光。

在这样的背景下，日本的研究人员挺身而出，开启了这场意义非凡的探索之旅。他们以一名 18 岁男性 MMA 患者为研究对象，对其病情进行了深入细致的剖析。研究发现，HLH 是 MMA 患者中罕见且易被忽视的血液急症，早期诊断和治疗对患者的康复至关重要。同时，血清铁蛋白或许可以作为一个有用的临床生物标志物，帮助医生诊断 MMA 患者中与 HLH 相关的发作。这一研究成果犹如一道曙光，照亮了 MMA 伴 HLH 诊疗的黑暗之路，为临床医生提供了宝贵的诊断和治疗依据，对提高患者的生活质量、延长患者生命具有不可估量的重要意义。该研究成果发表在《BMC Pediatrics》杂志上。

研究人员开展此项研究时，运用了多种关键技术方法。在诊断 MMA 时，采用气相色谱 - 质谱联用技术（GC-MS）对患者尿液进行有机酸代谢分析，检测出多种代谢产物水平异常；通过酰基肉碱谱分析和血浆氨基酸分析，进一步明确患者代谢紊乱情况。针对 HLH 的诊断，进行了骨髓穿刺检查，观察骨髓细胞形态，同时检测多项血液指标，如铁蛋白、可溶性白细胞介素 - 2 受体（sIL-2R）等 ，以此判断患者是否符合 HLH 诊断标准。此外，还对患者进行了基因检测，采用 Sanger 法对 MUT 基因进行测序，确定患者携带的基因突变类型。

下面详细介绍研究结果：

1. 病例介绍：该患者出生时各项指标正常，但在 17 个月大时，因反复呕吐和意识改变被送往医院。经过一系列检查，尿液 GC-MS 检测显示，甲基丙二酸（MMA）、甲基柠檬酸（MCA）、3 - 羟基丙酸（3-OH-PA）等代谢产物排泄增加；酰基肉碱谱分析发现丙酰肉碱（C3）和 C3/C2 比值升高；血浆氨基酸分析未发现甘氨酸、蛋氨酸或同型半胱氨酸异常。连续 5 天皮下注射维生素 B₁₂后，MMA 水平并未下降，结合颅内 MRI 检查结果，患者被诊断为维生素 B₁₂无反应型 MMA。同时，患者还出现了发热、全血细胞减少、高甘油三酯血症、低纤维蛋白原血症以及骨髓噬血细胞现象，虽然当时部分 HLH 诊断指标数据缺失，但仍怀疑其患有 HLH，并给予相应治疗，病情有所好转。此后，患者在标准治疗下度过了 16 年相对平稳的时光。然而，18 岁时，尽管坚持标准治疗，患者仍因呕吐和意识改变再次入院。此次入院检查发现患者存在代谢性酸中毒、转氨酶升高、高氨血症等异常，随后出现发热、全身红斑、多项血液指标异常，骨髓穿刺发现脂质丰富的巨噬细胞增多和噬血细胞现象，最终确诊为 HLH。经过治疗，患者症状和实验室数据逐渐改善，但出现癫痫症状，服用左乙拉西坦后癫痫未再发作，不过其认知功能有所下降。
2. 生物标志物分析：研究人员回顾性分析了血清铁蛋白和 MMA 代谢产物，发现代谢发作期间血清铁蛋白水平高于非代谢事件期间，但差异无统计学意义。进一步的 Pearson 相关性分析表明，铁蛋白与丙酰肉碱（C3）高度相关，3-OH-PA 与 MMA 也具有高度相关性。

研究结论和讨论部分指出，本研究首次报道了 MMA 患者反复发生 HLH 并伴有急性代谢失代偿的病例。早期识别和治疗 HLH 使患者得以康复。HLH 的诊断依据 HLH-2004 诊断标准，满足八项标准中的五项以上即可确诊。虽然中枢神经系统受累未被纳入诊断标准，但约 50% 的 HLH 患者会出现该症状，且预后较差。多种先天性代谢异常疾病可并发 HLH，MMA 患者发生 HLH 的发病年龄相对较晚，其发病机制可能与代谢途径中断导致的代谢产物积累、炎症小体激活以及巨噬细胞过度活化有关，此外，微量营养素缺乏、线粒体功能障碍等也可能是导致血液系统并发症的原因。本研究首次揭示了 MMA 患者在代谢发作和非代谢事件期间血清铁蛋白水平的变化，尽管未发现显著差异，但铁蛋白在代谢发作期间有升高趋势，且在 HLH 缓解后也未恢复正常，提示其可能是 HLH 相关发作的潜在生物标志物。不过，该研究存在一定局限性，如未能对每次代谢发作和发作后进行全面的血清铁蛋白及尿液或血清有机酸分析，也无法排除年龄和饮食因素对结果的影响。尽管如此，该研究为未来研究先天性代谢异常疾病的诊疗提供了新的思路和方向，具有重要的理论和实践意义。