CD148激动抗体通过抑制EGFR活性缓解血管紧张素II诱导的小鼠肾损伤

《BMC Nephrology》：CD148 agonistic antibody alleviates renal injury induced by chronic angiotensin II infusion in mice

本刊推荐：针对血管紧张素II(Ang II)通过表皮生长因子受体(EGFR)转激活导致肾损伤的机制，Takahashi团队发现CD148蛋白酪氨酸磷酸酶激动抗体18E1 mAb可显著减轻单侧肾切除(UNx)+Ang II灌注小鼠的肾纤维化、炎症及功能损伤，且不影响血压。该研究为高血压肾病等慢性肾脏病(CKD)提供了新型靶向治疗策略，论文发表于《BMC Nephrology》。

　　慢性肾脏病(CKD)是全球公共卫生挑战，其中肾素-血管紧张素系统(RAS)过度激活是核心病理机制。血管紧张素II(Ang II)作为RAS主要效应分子，不仅直接通过AT₁受体引发肾损伤，还能通过转激活表皮生长因子受体(EGFR)加剧纤维化和炎症。尽管现有RAS抑制剂(如ACEI/ARB)可延缓疾病进展，但其临床应用常因高钾血症和低血压受限。此外，EGFR抑制剂虽能阻断Ang II下游损伤通路，却因严重皮肤毒性难以长期使用。因此，寻找既能精准调控EGFR活性又避免全身毒性的治疗靶点成为迫切需求。

美国范德堡大学Takahashi团队在《BMC Nephrology》发表的研究揭示了跨膜蛋白酪氨酸磷酸酶CD148的新治疗潜力。该团队前期发现CD148能强力抑制EGFR磷酸化，并开发出具有激动活性的CD148单抗18E1 mAb。本研究通过构建单侧肾切除(UNx)联合Ang II灌注(1.4 mg/kg/天，持续6周)的小鼠高血压肾病模型，验证了18E1 mAb(15 mg/kg，每周3次腹腔注射)的肾脏保护作用。

关键技术方法包括：1) 使用CD148 LacZ敲入小鼠通过β-半乳糖苷酶组织化学定位CD148表达；2) 通过尾套法监测血压、LC-MS/MS检测血浆肌酐、ELISA分析尿白蛋白/肌酐比(ACR)评估肾功能；3) 采用WT1免疫组化计数足细胞、F4/80染色量化巨噬细胞浸润；4) 结合α平滑肌肌动蛋白(αSMA)免疫组化和天狼星红染色评估纤维化；5) 利用磷酸化EGFR(Y¹⁰⁶⁸)特异性抗体进行免疫印迹和定量病理分析。

研究结果揭示：1) ?CD148表达调控：Ang II诱导肾小管(除集合管外)CD148表达上调，提示其参与损伤应答；2) ?功能保护：18E1 mAb显著降低UNx+Ang II小鼠血浆肌酐(降幅达35%)、尿ACR(减少42%)及肾脏肥大指数，且不影响血压；3) ?病理改善：治疗组足细胞丢失减少48%，巨噬细胞浸润面积下降53%，αSMA阳性区域和胶原沉积分别减弱60%与45%；4) ?机制阐释：免疫印迹显示18E1 mAb使肾脏p-EGFR(Y¹⁰⁶⁸)/总EGFR比值降低62%，证实其通过增强CD148磷酸酶活性抑制EGFR信号。

讨论部分指出，CD148激动抗体的独特优势在于：1) ?靶向性：选择性抑制EGFR等促纤维化受体，避免全身性EGFR阻断导致的皮肤毒性；2) ?协同性：可弥补RAS抑制剂治疗中常见的"醛固酮逃逸"现象；3) ?安全性：不干扰血压调节，适用于RAS抑制剂禁忌患者。该研究不仅为高血压肾病提供了转化医学新策略，更拓展了蛋白酪氨酸磷酸酶激动剂在器官纤维化治疗中的应用前景。未来需进一步探索CD148对其他生长因子通路(如PDGFRβ/TGFβ)的调控作用，以及其在糖尿病肾病等疾病中的普适性。