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为解决 MBD5 单倍体不足（MBD5 haploinsufficiency）相关神经发育障碍（MAND）临床表型不明确及诊断难题，研究人员对一名 16 岁女孩展开研究。通过基因检测，发现其存在 MBD5 基因相关缺失，强调了阵列比较基因组杂交（array-CGH）在诊断中的作用，有助于细化相关综合征的表型描述。
在神秘的基因世界里，有一种极为罕见的遗传疾病 ——MBD5 单倍体不足（MBD5 haploinsufficiency），它就像隐藏在黑暗中的 “神秘幽灵”，一直困扰着医学界。目前，这种疾病的具体发病率还不明确，可能因为许多病例未被诊断出来，实际患病数比已知的更多。据统计，大约 1% 的自闭症谱系障碍患者被检测出存在 MBD5 单倍体不足情况。MBD5 基因位于 2q23.1 染色体上，它所编码的蛋白质属于甲基 - CpG 结合域家族，在表观遗传调控中发挥着重要作用。一旦这个基因出现异常，如发生大的基因内缺失、重复、编码序列变异，甚至是复杂的重排，就会引发一系列神经发育、认知和行为问题，被统称为 “MBD5 相关神经发育障碍”（MAND） 。
然而，对于 MBD5 单倍体不足的研究还存在诸多问题。一方面，其临床表型复杂多样，不同患者之间差异很大，很多症状尚未被完全认识和描述。另一方面，在诊断方面也面临挑战，常规的基因检测方法有时难以准确检测出相关的基因变异。为了深入了解这种罕见疾病，来自 IRCCS 博洛尼亚神经科学研究所、博洛尼亚大学等机构的研究人员开展了一项针对 MBD5 单倍体不足患者的研究。该研究成果发表在《The Egyptian Journal of Neurology, Psychiatry and Neurosurgery》上，为我们认识和诊断这种疾病带来了新的突破。
研究人员在开展此项研究时，主要运用了以下几种关键技术方法：一是对患者进行基因检测，采用了下一代测序（NGS）技术分析 43 种已知的癫痫相关基因，但未得出明确结果；之后又运用阵列比较基因组杂交（array-CGH）技术，精准检测出患者 2q23.1 区域存在 407 kb 的镶嵌缺失 。二是通过多种临床评估工具，如斯坦福 - 比奈测试、Leiter - R 量表、韦氏儿童智力量表第四版（WISC-IV）等，对患者的认知能力进行多次评估；还利用儿童行为检查表（CBCL）等工具评估患者的行为和精神状态。三是进行血液检测，以诊断患者是否存在亚临床甲状腺功能减退、高泌乳素血症等情况；同时对患者进行多次脑电图（EEG）和脑部磁共振成像（MRI）检查，辅助诊断病情。
下面具体来看研究结果：
患者基本情况与家族病史：患者是一名 16 岁女孩，父母非近亲结婚，家族中有其他健康姐妹。家族史存在一些神经和精神疾病事件，如姐妹早年有轻度语言延迟，外祖父母有抑郁症，祖父曾自杀未遂，祖父的兄弟自杀身亡，祖母的姐妹患有精神分裂症。从这些家族病史可以看出，精神类疾病在家族中存在一定聚集性，这为研究 MBD5 单倍体不足与神经精神疾病的关联提供了线索。
患者发育及症状表现：患者出生时体重、身高增长正常，运动发育阶段也正常，但在语言发育方面存在明显延迟，18 个月才说出第一个单词，3 岁才形成第一个句子，且语言理解和表达能力低于正常水平，存在发音困难和词汇量有限的问题。2 岁时，患者首次出现非发热性局灶性癫痫发作并继发全身性发作，起初对卡马西平治疗耐药，后更换为丙戊酸后癫痫得到控制，13 岁逐渐停药。8 岁时，被诊断为选择性缄默症合并广泛性焦虑障碍，同时出现强迫特征、攻击和自伤行为，14 岁开始使用阿立哌唑治疗。12 岁因睡眠质量差使用氯巴占，效果良好。此外，患者体检发现右肩胛骨下有六个色素减退斑和斑点状雀斑样痣，血液检测诊断出亚临床甲状腺功能减退和高泌乳素血症。这些症状表明患者不仅存在神经发育和精神方面的问题，还伴有内分泌和皮肤异常，丰富了 MBD5 单倍体不足的临床表型。
认知能力评估结果：在 2 岁、7 岁和 10 岁时，患者的认知能力评估结果处于正常范围，但 12 岁时 WISC-IV 测试显示其存在轻度智力障碍，智商（IQ）为 50。这一变化说明患者的认知能力随着年龄增长出现了下降，可能与神经行为衰退以及情绪因素（如睡眠障碍和焦虑）有关，提示在评估 MBD5 单倍体不足患者的认知能力时，需要综合考虑多种因素。
基因检测结果：8 岁时对 43 种癫痫相关基因进行 NGS 检测未发现显著结果，11 岁时通过 array-CGH 检测发现患者 2q23.1 区域存在 407 kb 的镶嵌缺失，部分涉及 MBD5（非编码外显子 1 - 5）和 ORC4 基因，约 44% 的血细胞受影响，最终确诊为 MBD5 单倍体不足。这一结果证明了 array-CGH 技术在检测此类基因变异中的重要性，也为后续研究基因型与表型的关系提供了关键依据。
综合研究结果，研究人员得出以下结论并展开讨论：MBD5 单倍体不足是一种罕见的遗传疾病，主要特征包括智力障碍、语言发育迟缓、癫痫发作、行为异常等，但该患者表现出一些之前文献未报道的症状，如亚临床甲状腺功能减退、高泌乳素血症和色素减退斑。由于缺乏功能研究，目前还无法确定这些新症状与 MBD5 相关疾病的致病性关联。在仪器检测方面，患者的脑电图和脑部 MRI 结果与文献报道相符，未发现特异性的改变 。另外，患者起初认知能力正常，之后出现下降，可能是神经行为衰退以及情绪因素影响所致。同时，患者的镶嵌缺失情况表明，镶嵌性变异可能比完全性 MBD5 单倍体不足的外显率更低，影响最终表型的因素众多且复杂，包括受影响细胞在不可达靶组织中的比例等未知因素。
这项研究具有重要意义。它强调了 array-CGH 在诊断不明原因癫痫和神经精神疾病患者中的关键作用，为临床诊断提供了更有效的手段。通过报告罕见的拷贝数变异（CNVs），有助于进一步细化微缺失 / 微重复综合征的表型描述，加深我们对 MBD5 相关神经发育障碍的认识，为后续的研究和临床治疗提供了宝贵的参考依据，也为探索其他罕见遗传疾病的诊断和治疗开辟了新的思路。
