综述：近端肾小管遗传性内吞受体障碍导致的肾小管蛋白尿：Dent 病和慢性良性蛋白尿

《Pediatric Nephrology》：Tubular proteinuria due to hereditary endocytic receptor disorder of the proximal tubule: Dent disease and chronic benign proteinuria

本文聚焦近端肾小管遗传性内吞受体障碍引发的肾小管蛋白尿，深入剖析 Dent 病和慢性良性蛋白尿（PROCHOB）。详细阐述了相关蛋白重吸收机制、致病基因（如 CLCN5、OCRL、CUBN 等），对比二者临床特征、治疗现状，有助于深入理解这类疾病，为诊疗提供参考。

　　

近端肾小管的蛋白质重吸收机制（内吞作用）

人体肾脏由约一百万个肾单位构成，肾单位主要分为肾小球和肾小管两部分。肾小球负责过滤血浆产生 “原尿”，而肾小管则承担着重新吸收原尿中大部分物质的重任。肾蛋白尿的来源可追溯至肾小球过滤系统或近端肾小管重吸收过程。虽然肾小球过滤屏障能阻碍蛋白质过滤，但仍有大量白蛋白和低分子量蛋白滤入原尿。在健康人体内，这些蛋白大多在近端肾小管被重新吸收，仅有少量随尿液排出。

近端肾小管具备一套高效的内吞途径，专门用于回收被肾小球过滤屏障滤出的白蛋白和低分子量蛋白。这一过程依赖多配体受体 Megalin 和 Cubilin/Amnionless（CUBAM）复合物，它们在近端肾小管的管腔中表达并相互作用，能与多种不同的配体结合，包括维生素、铁载体、激素、酶和免疫相关蛋白等。

内吞作用主要通过网格蛋白介导的内吞途径发生。在这个过程中，受体与许多配体结合并将其内化，随后细胞膜内陷形成含有受体和配体的小囊泡，这些囊泡脱离细胞膜形成内吞小泡，将内容物运输到分选内体区室。接着，内化物质从早期内体通过晚期内体被运往溶酶体区室，在这个过程中，配体与受体逐渐解离。在溶酶体区室，内化物质被分解，产生的氨基酸穿过肾小管基底外侧膜返回血液。与此同时，内体向肾小管腔移动，Megalin 和 Cubilin 则被循环回肾小管的管腔侧。

与遗传疾病相关的肾小管内吞相关蛋白

• Megalin：Megalin，即低密度脂蛋白（LDL）受体相关蛋白 2（LRP2），是一种大型（600kDa）跨膜蛋白，属于低密度脂蛋白受体家族。它在多种吸收性上皮细胞的顶端表面表达，尤其是在近端肾小管中，起着多功能内吞受体的作用。Donnai - Barrow 综合征是一种极为罕见的常染色体隐性遗传病，由编码 Megalin 的 LRP2 基因异常引起。该综合征患者具有特征性的面部特征、眼距过宽、严重近视、感音神经性听力损失、发育迟缓、胼胝体发育不全、先天性膈疝以及脐疝或腹股沟疝等症状，并且均有低分子量蛋白尿，部分患者还会出现进行性肾功能障碍和局灶节段性肾小球硬化。
• Cubilin：Cubilin 是一种大型（460kDa）内吞受体，对于肠道维生素 B₁₂的摄取以及从肾脏滤液中重新吸收蛋白质（如白蛋白）至关重要。由于 Cubilin 本身不是跨膜蛋白，它与跨膜蛋白 Amnionless 形成 CUBAM 复合物，从而锚定在顶端膜上，参与蛋白质的重吸收过程。Cubilin 或 Amnionless 功能缺失会导致常染色体隐性维生素 B₁₂吸收不良综合征，也就是 Imerslund - Gr?sbeck 综合征（IGS），患者会出现由于严重维生素 B₁₂缺乏导致的巨幼细胞贫血和蛋白尿。而双等位基因 CUBN 变异可导致无 IGS 相关巨幼细胞贫血的孤立性蛋白尿，即 PROCHOB。研究表明，Cubilin 的存在对于白蛋白的重吸收必不可少，Megalin 也被认为通过促进 Cubilin - 白蛋白复合物的内化间接参与白蛋白的重吸收。
• ClC - 5：内体酸化是通过 ClC - 5 通道和 H⁺ - ATPase 的协同作用实现的，ClC - 5 通道提供电分流，H⁺ - ATPase 将质子泵入内体。ClC - 5 由 CLCN5 编码，是电压门控氯通道（ClC）家族的成员，在近端肾小管、髓袢升支粗段和集合管中表达。在近端肾小管的受体介导内吞途径中，ClC - 5 作为内体膜上的 2Cl^-/H⁺交换转运体发挥关键作用。它与 H⁺ - ATPase 共定位在细胞内小泡中，为内吞过程中高效的小泡酸化提供电分流。在 Dent 病 1 型中，ClC - 5 功能降低会导致内体酸化受损和 / 或氯离子浓度下降，进而使早期内体成熟延迟和内体循环功能障碍，最终导致肾小管腔中内吞受体的表达减少，低分子量蛋白的内吞作用受损。实际上，有研究报道 Dent 病 1 型患者的尿液和肾脏组织中 Megalin 水平均降低。
• OCRL：OCRL 是一种磷脂酰肌醇 4,5 - 二磷酸 [PI (4,5) P₂] 5 - 磷酸酶，由 Oculocerebrorenal syndrome of Lowe（OCRL）基因编码。它最初被认为是导致 Lowe 综合征的基因，该综合征的特征包括先天性白内障、范可尼综合征、肌肉无力和精神运动发育迟缓。后来，OCRL 被确定为 Dent 病 2 型的第二个致病基因。OCRL 与多种亚细胞区室相关，包括网格蛋白包被的小泡、早期内体、反式高尔基体网络和初级纤毛，它似乎在调节细胞内许多与内体运输相关的过程中发挥作用，这些过程大多依赖于膜动力学的协调和肌动蛋白细胞骨架的重塑。在 Lowe 综合征和 Dent 病 2 型中，内吞受体从早期内体向质膜的运输效率降低。OCRL 的缺失会阻碍 PI (4,5) P₂的去磷酸化，导致其局部积累，这与网格蛋白包被小泡无法脱离（脱包被）有关，进而导致异常的肌动蛋白聚合。最终，受体在内体中积累，并被错误地分选到溶酶体，而不是循环回顶端膜。
• EHD1：最近，在六名患有类似 Dent 病的低分子量蛋白尿和感音神经性听力障碍的患者中发现了 EHD1（p.R398W）的纯合变异。使用小鼠和斑马鱼模型进行的功能分析也揭示了类似的症状。EHD1 编码含有 EH 结构域的蛋白 1，这是一种与纤毛相关的蛋白，在体内的内体和高尔基体中表达，并且参与内体循环过程。

Dent 病

• 分子遗传学：Dent 病是一种 X 连锁遗传性肾小管疾病，致病基因是 CLCN5 和 OCRL。在临床诊断的 Dent 病病例中，约 60% 为 Dent 病 1 型，约 15% 为 Dent 病 2 型，其余 20 - 25% 未检测到遗传异常。该疾病主要影响男性，女性携带者通常症状较轻或无症状，但也有少数女性患者症状与男性患者相似，这可能与 X 染色体失活偏斜有关。虽然 Dent 病 1 型中未观察到明确的基因型 - 表型相关性，但截断变异似乎比非截断变异更常与肾衰竭相关，并且截断变异和非截断变异在变异聚集的结构域上也存在差异。对于 OCRL 变异的病例研究发现，Dent 病 2 型中的截断变异仅存在于外显子 1 - 7，而 Lowe 综合征中的截断变异仅存在于外显子 8 - 24，5 - 磷酸酶结构域位于外显子 8 下游编码的区域。这表明存在一种重要的剪接变异体（即 OCRL 异构体），它能够维持 OCRL 的部分功能，使 Dent 病 2 型患者避免像 Lowe 综合征那样出现全身性 OCRL 功能障碍。
• 临床症状和流行病学：Dent 病的主要发病机制是近端肾小管内吞障碍，其典型症状包括低分子量蛋白尿、高钙尿症、肾钙化和肾结石，并且病情会逐渐进展至慢性肾脏病（CKD）5 期。低分子量蛋白尿是 Dent 病的标志性特征，患者尿液中的 β₂ - 微球蛋白、α₁ - 微球蛋白或视黄醇结合蛋白水平比正常高出 100 至 1000 倍，蛋白尿（白蛋白尿）有时可达到肾病水平，但通常不会伴有低白蛋白血症或水肿。高钙尿症、肾钙化和肾结石是常见症状，但部分患者可能仅表现为孤立性肾病范围蛋白尿伴局灶节段性和 / 或全球性肾小球硬化。此外，患者可能出现不完全性范可尼综合征，如糖尿、氨基酸尿、低磷血症和佝偻病，但酸中毒较为罕见，低钾血症在老年患者中更为常见。部分患者还会出现非典型症状，如低钾性代谢性碱中毒，类似 Bartter 综合征，镜下血尿也较为常见，这可能与血红蛋白重吸收受损有关。据估计，30 - 80% 的患者会在 30 - 50 岁进展至 CKD 5 期，但也有部分患者在晚年才会发展到这一阶段。目前，Dent 病导致进行性肾功能障碍的原因尚不完全清楚，肾脏活检显示患者肾小管间质存在炎症和纤维化，肾小球硬化以及足细胞足突部分缺失，并且硬化肾小球的比例会随活检时的年龄增加。Dent 病 1 型和 Dent 病 2 型的临床症状并不完全相同，Dent 病 1 型通常仅表现为肾脏症状，而部分 Dent 病 2 型患者可能出现肾外症状，如身材矮小、白内障和肌肉酶（AST/ALT、CK、LDH）升高。Lowe 综合征症状严重，包括先天性白内障、范可尼综合征、肌张力低下和全面发育迟缓，相比之下，Dent 病 2 型的肾外症状通常不明显，临床症状比 Lowe 综合征温和。在肾脏症状方面，Dent 病 2 型中高钙尿症更为常见，肾钙化则相对较少见。Dent 病的发病率尚不清楚，可能存在许多未被诊断的病例，目前也未发现特定的高危人群。
• 治疗：目前，Dent 病尚无特效治疗方法，也缺乏循证的对症治疗方案。非药物治疗，如充足饮水以预防结石形成、限制盐分摄入以纠正高钙尿症是合理的措施，但在儿科病例中，对病情进行观察而不治疗的情况也并不少见。噻嗪类利尿剂和肾素 - 血管紧张素系统（RAS）抑制剂在 Dent 病患者中的使用需谨慎。虽然有报道称噻嗪类利尿剂可有效减少尿钙排泄，但可能会引发低血容量和低钾血症等不良反应。使用 RAS 抑制剂对减少蛋白尿并无明显效果，还可能导致低血压和低血容量。目前，噻嗪类利尿剂和 RAS 抑制剂是否有助于延缓肾功能下降尚未得到研究证实。在一项针对 ClC - 5 基因敲除小鼠的研究中发现，补充柠檬酸盐可延缓肾衰竭的进展。针对 Lowe 综合征和 Dent 病 2 型的治疗研究聚焦于 OCRL 缺乏导致的异常肌动蛋白聚合，PI3K 抑制剂阿培利司（alpelisib）通过降低 PI (4,5) P₂和 PI (3) P 水平抑制异常肌动蛋白聚合，在 Lowe 综合征 / Dent 病 2 型人源化小鼠模型中，增加了肾脏中 Megalin 的表达，减少了低分子量蛋白尿和白蛋白尿。阿培利司已被批准用于治疗其他疾病，其用于治疗这些疾病的前景备受期待。

慢性良性蛋白尿（PROCHOB）

CUBN 是导致 Imerslund - Gr?sbeck 综合征的致病基因，该综合征常伴有蛋白尿。2011 年，在两名患有孤立性蛋白尿的兄弟姐妹中首次检测到 CUBN 的纯合变异。2020 年有研究报道，在一组欧洲蛋白尿患者中，位于维生素 B₁₂结合位点 C 末端的双等位基因 CUBN 变异与 Imerslund - Gr?sbeck 综合征或肾功能障碍无关，尽管这些患者存在蛋白尿，但肾功能保持正常。这一发现与传统观念中蛋白尿有害并最终导致肾脏损伤的观点相悖。

这种情况被认定为一种新的疾病实体，即 PROCHOB。后续研究揭示了 PROCHOB 的详细表型，患者无低白蛋白血症和肾功能障碍，蛋白尿水平约为 0.5 至 1.5g/gCr，属于亚肾病范围，并且对 RAS 抑制剂无反应。与 Dent 病不同，患者尿液中的 β₂ - 微球蛋白和 α₁ - 微球蛋白水平正常，因此尿液表现类似肾小球性蛋白尿，但实际上属于肾小管性蛋白尿。患者肾脏活检通常无明显异常，但也有少数 PROCHOB 患者出现局灶节段性肾小球硬化的报道，目前尚不清楚局灶节段性肾小球硬化是继发于肾小管蛋白尿还是原发性改变。由于 Cubilin 在人肾小球足细胞中表达，提示可能是原发性改变。仅依靠尿液和病理检查结果很难区分肾小球性蛋白尿和 PROCHOB，目前明确诊断依赖基因分析。鉴于上述临床过程，积极进行基因检测对于避免不必要的治疗干预或重复肾脏活检至关重要。CUBN 变异与基因型 - 表型之间存在明确的相关性，所有与 IGS 相关的变异仅位于 N 末端或维生素 B₁₂结合域内，而 PROCHOB 是由该区域 C 末端的变异引起的。这种基因型 - 表型相关性可能与 Genotype - Tissue Expression（GTEx）数据库中肠道转录本在维生素 B₁₂结合域后立即截断有关。多项全基因组关联研究发现了各种与白蛋白尿风险相关的 C 末端 CUBN 变异，并且有报道称在正常人群中，Cubilin 在维生素 B₁₂结合域下游更容易发生提前截断，这些发现支持了人类 C 末端 CUBN 变异<