综述：线粒体功能障碍介导的免疫细胞因子表达变化在重度抑郁症（MDD）病理生理学及治疗中的作用

《Molecular Neurobiology》：The Role of Mitochondrial Dysfunction-Mediated Changes in Immune Cytokine Expression in the Pathophysiology and Treatment of Major Depressive Disorder

这篇综述聚焦重度抑郁症（MDD）。研究发现，MDD 与线粒体功能障碍、促炎细胞因子表达改变相关。线粒体功能变化影响细胞内多种生理过程，激活信号通路，调节如肿瘤坏死因子 α（TNF-α）等细胞因子表达。肠道菌群也会干扰线粒体和细胞因子。文章旨在为 MDD 诊疗提供新思路。

　　

线粒体功能障碍、免疫细胞因子表达与重度抑郁症的关联

近年来，诸多研究揭示了重度抑郁症（MDD）和线粒体功能障碍、促炎细胞因子表达改变之间存在紧密联系，这些变化极有可能是 MDD 发病机制中的关键驱动因素。从机制层面来看，线粒体功能的改变涉及多个重要的细胞生理过程。

线粒体功能改变与内质网应激密切相关。内质网在细胞内承担着蛋白质折叠、修饰和运输等关键职责，当线粒体功能出现异常时，会干扰内质网的正常运作，引发内质网应激反应。这种应激会激活一系列复杂的信号通路，最终对促炎细胞因子的表达产生影响。

活性氧（ROS）的产生也受到线粒体功能变化的调控。线粒体作为细胞的能量工厂，在进行氧化磷酸化产生能量的过程中，会产生 ROS。正常情况下，细胞内存在一套完善的抗氧化防御系统，能够维持 ROS 的动态平衡。然而，线粒体功能障碍会打破这种平衡，导致 ROS 大量积累。过多的 ROS 具有很强的氧化活性，会对细胞内的生物大分子，如蛋白质、脂质和核酸等造成氧化损伤，进而激活细胞内的应激信号通路，促进促炎细胞因子，像肿瘤坏死因子 α（TNF-α）、白细胞介素 1（IL-1）、白细胞介素 6（IL-6）以及干扰素等的表达。

氧化磷酸化过程同样会受到线粒体功能障碍的影响。氧化磷酸化是线粒体将营养物质中的化学能转化为细胞能够直接利用的能量分子 —— 三磷酸腺苷（ATP）的关键过程。当线粒体功能出现问题时，氧化磷酸化的效率会显著下降，ATP 生成减少。细胞能量供应不足会影响其正常的生理功能，引发一系列应激反应，这其中就包括促炎细胞因子表达的改变。

细胞凋亡是细胞程序性死亡的一种方式，线粒体在细胞凋亡的调控中发挥着核心作用。线粒体功能障碍会促使细胞内的凋亡相关蛋白被激活，引发细胞凋亡。在这个过程中，细胞内的信号通路会发生改变，进而影响促炎细胞因子的表达。

此外，线粒体功能障碍还会破坏细胞内的钙离子稳态。钙离子作为细胞内重要的第二信使，参与了众多细胞生理过程的调节。正常情况下，细胞内的钙离子浓度处于精确的调控之下。线粒体通过其膜上的钙离子转运蛋白，对细胞内钙离子浓度进行调节。当线粒体功能出现异常时，钙离子的转运受到干扰，细胞内钙离子浓度失衡，这会激活一系列依赖钙离子的信号通路，最终影响促炎细胞因子的表达。

肠道微生物群生态系统中存在的某些特定因素，能够通过神经内分泌系统、免疫系统以及自主神经系统，对微生物与大脑之间的信息交流产生影响。这种影响会进一步导致线粒体功能发生改变，同时也会对细胞因子的产生造成干扰。

线粒体调节免疫细胞因子表达的机制

线粒体调节免疫细胞因子表达的机制十分复杂，涉及多个层面和多种信号通路。首先，线粒体呼吸链复合物在产生能量的过程中会产生 ROS，适度的 ROS 可以作为信号分子激活细胞内的一些信号通路。例如，ROS 能够激活核因子 κB（NF-κB）信号通路。NF-κB 是一种关键的转录因子，它在细胞内通常处于被抑制的状态。当 ROS 积累到一定程度时，会促使 NF-κB 抑制蛋白（IκB）发生磷酸化，进而被蛋白酶体降解。这样，NF-κB 就能够从与 IκB 的结合状态中释放出来，并转移到细胞核内，与促炎细胞因子基因启动子区域的特定 DNA 序列结合，促进 TNF-α、IL-1、IL-6 等促炎细胞因子的转录和表达。

线粒体还可以通过调节细胞内的代谢途径来影响免疫细胞因子的表达。比如，线粒体中的三羧酸循环不仅是细胞能量产生的重要途径，还为细胞内的生物合成提供了众多中间代谢产物。其中一些代谢产物，如琥珀酸，在细胞内的积累会激活缺氧诱导因子 1α（HIF-1α）。HIF-1α 也是一种转录因子，它可以与促炎细胞因子基因上的特定顺式作用元件结合，促进这些细胞因子的表达。此外，代谢途径的改变还会影响细胞内的氧化还原状态，进而影响免疫细胞因子表达相关信号通路的活性。

线粒体膜电位的变化也是调节免疫细胞因子表达的重要机制之一。正常情况下，线粒体膜电位处于稳定状态，维持着线粒体的正常功能。当线粒体受到损伤或功能障碍时，线粒体膜电位会发生去极化。这种膜电位的改变会导致线粒体通透性转换孔（MPTP）的开放，使得线粒体中的一些促凋亡蛋白，如细胞色素 c 等释放到细胞质中。细胞色素 c 会与细胞质中的凋亡蛋白酶激活因子 1（Apaf-1）结合，形成凋亡小体，激活 caspase 级联反应，最终导致细胞凋亡。同时，这一过程中释放的一些信号分子也会激活细胞内与免疫细胞因子表达相关的信号通路，影响促炎细胞因子的表达。

线粒体功能障碍在 MDD 发病机制中的作用

线粒体功能障碍在 MDD 的发病机制中扮演着至关重要的角色。大脑作为人体最为复杂且对能量需求极高的器官，对线粒体功能的正常运行有着严格的依赖。在 MDD 患者中，研究发现其大脑中的多个区域，如前额叶皮质、海马体等，存在线粒体功能异常的现象。

前额叶皮质在认知、情绪调节等方面发挥着关键作用。线粒体功能障碍会导致前额叶皮质中的神经元能量供应不足，影响神经元之间的信号传递和突触可塑性。这会使得患者在认知功能方面出现障碍，如注意力不集中、记忆力下降等，同时也会影响情绪的正常调节，导致抑郁情绪的产生。

海马体是大脑中与学习、记忆以及情绪调节密切相关的区域。线粒体功能异常会损害海马体神经元的结构和功能，影响神经发生和突触重塑。神经发生的减少以及突触连接的异常会导致患者学习和记忆能力下降，同时也会破坏情绪调节的神经环路，使得患者更容易出现抑郁症状。

此外，线粒体功能障碍引发的氧化应激和炎症反应在 MDD 的发病过程中也起到了推波助澜的作用。过多的 ROS 积累会对神经元造成氧化损伤，破坏神经元的细胞膜、细胞器以及 DNA 等，导致神经元功能受损甚至死亡。同时，炎症反应的持续激活会进一步加重神经细胞的损伤，干扰神经递质的代谢和传递，影响大脑的正常功能，从而促进 MDD 的发生和发展。

线粒体功能障碍在 MDD 治疗中的意义

鉴于线粒体功能障碍在 MDD 发病机制中的重要作用，针对线粒体功能进行干预为 MDD 的治疗提供了新的方向和策略。一方面，可以通过使用抗氧化剂来减轻线粒体功能障碍引发的氧化应激。例如，维生素 E、维生素 C 等抗氧化剂能够清除细胞内过多的 ROS，减轻氧化损伤，保护线粒体的正常功能。研究发现，补充这些抗氧化剂在一定程度上可以改善 MDD 患者的症状，提高患者的生活质量。

另一方面，一些药物可以直接作用于线粒体，调节其功能。比如，某些线粒体靶向性药物能够改善线粒体的呼吸功能，提高氧化磷酸化效率，增加 ATP 的生成。这些药物可以为大脑神经元提供充足的能量，改善神经元的功能，进而缓解 MDD 患者的症状。此外，调节肠道菌群也可能成为治疗 MDD 的潜在方法。通过调整饮食结构、补充益生菌等方式，改善肠道菌群生态系统，有可能减轻肠道菌群对线粒体功能和细胞因子表达的不良影响，从而对 MDD 的治疗产生积极作用。

总结与展望

综上所述，线粒体功能障碍介导的免疫细胞因子表达变化在 MDD 的病理生理学和治疗过程中都有着不可忽视的作用。线粒体功能的改变通过多种复杂的机制影响促炎细胞因子的表达，进而参与到 MDD 的发病过程中。针对线粒体功能障碍的干预措施为 MDD 的治疗带来了新的希望，但目前仍面临着许多挑战。未来的研究需要进一步深入探讨线粒体功能障碍与 MDD 之间的精确分子机制，寻找更加特异性的治疗靶点，开发出更高效、更安全的治疗药物。同时，还需要加强对肠道菌群与大脑之间相互作用的研究，探索如何更好地通过调节肠道菌群来改善线粒体功能和细胞因子表达，为 MDD 的临床治疗提供更全面、更有效的策略。