靶向 SMYD5：类风湿关节炎治疗的新希望 —— 探索滑膜成纤维细胞稳态调控的新机制

《Cellular & Molecular Biology Letters》：Novel regulation mechanism of histone methyltransferase SMYD5 in rheumatoid arthritis

为解决类风湿关节炎（RA）现有治疗策略的不足，研究人员开展了关于组蛋白甲基转移酶 SMYD5 在 RA 发病机制中作用的研究。结果发现 SMYD5 促进成纤维样滑膜细胞（FLS）增殖和炎症，敲低 SMYD5 可缓解关节损伤。该研究为 RA 治疗提供新靶点和策略。

　　类风湿关节炎（Rheumatoid Arthritis，RA）是一种令人痛苦的慢性自身免疫性关节疾病，就像一个隐藏在身体里的 “破坏者”，悄无声息地侵蚀着人们的关节。随着病情发展，患者的关节会逐渐出现疼痛、肿胀、畸形，严重影响生活质量。尽管目前有靶向和免疫抑制疗法，但很多患者依旧饱受症状折磨，治疗效果并不理想，这就迫切需要新的治疗策略来 “拯救” 这些患者。

在这样的背景下，复旦大学附属上海浦东医院等机构的研究人员挺身而出，开启了一项意义重大的研究。他们将目光聚焦在组蛋白甲基转移酶 SMYD5 上，试图揭开它在类风湿关节炎发病机制中的神秘面纱。经过一系列深入研究，他们发现 SMYD5 在 RA 患者滑膜组织和白细胞介素 - 1β（IL-1β）诱导的成纤维样滑膜细胞（Fibroblast-like Synoviocytes，FLS）中显著高表达。进一步研究证实，SMYD5 可通过介导 Forkhead box protein O1（FoxO1）的甲基化加速其降解，促进 FLS 增殖；还能通过上调己糖激酶 - 2（HK2）的表达，促进乳酸释放，激活 NF-κB 信号通路，加剧 FLS 的炎症反应。更令人惊喜的是，在胶原诱导的关节炎（CIA）小鼠模型中，关节内注射携带 SMYD5 短发夹 RNA 的腺相关病毒载体（AAV-shSMYD5），可以有效减轻关节肿胀、骨侵蚀和关节炎的严重程度。这一研究成果发表在《Cellular & Molecular Biology Letters》上，为类风湿关节炎的治疗开辟了新的方向。

研究人员在开展研究时，采用了多种关键技术方法。在样本方面，收集了骨关节炎（OA）和类风湿关节炎（RA）患者的滑膜组织。实验技术上，运用蛋白质组学筛选检测 SMYD5 的表达；构建 CIA 小鼠模型评估 SMYD5 在关节损伤中的作用；进行细胞转染、免疫沉淀、甲基化和泛素化等实验探究 SMYD5 的作用机制 。

下面来详细看看研究结果：

• SMYD5 在 RA 患者滑膜组织和 IL-1β 诱导的 FLS 中高表达：通过蛋白质组学筛选、Western blot 和免疫荧光染色发现，RA 患者滑膜组织中 SMYD5 表达显著高于 OA 患者。用 IL-1β 处理大鼠原代 FLS 后，FLS 出现增殖和炎症相关蛋白表达增加等异常表型，同时 SMYD5 在蛋白和 mRNA 水平均上调。
• SMYD5 调节 FLS 增殖：利用 siRNA 敲低 SMYD5，能显著抑制 IL-1β 诱导的 FLS 增殖，相关增殖蛋白表达降低；而用慢病毒载体使 SMYD5 过表达，则可促进 FLS 增殖，增殖标记蛋白表达增加。
• SMYD5 通过甲基化修饰诱导 FoxO1 降解促进 FLS 增殖：研究发现 FoxO1 在 RA 患者关节中表达降低，敲低或抑制 FoxO1 可促进 FLS 增殖。SMYD5 可通过甲基化修饰增强 FoxO1 的泛素化降解，进而促进 FLS 增殖。
• SMYD5 促进炎症反应：敲低 SMYD5 能抑制 IL-1β 诱导的 FLS 中炎症因子的表达和分泌；过表达 SMYD5 则会增强炎症反应。SMYD5 可激活 NF-κB 信号通路，促进炎症反应。
• SMYD5 介导的炎症反应依赖于 HK2 的上调：研究发现 SMYD5 与 HK2 相互作用，敲低 SMYD5 可降低 HK2 表达。SMYD5 通过甲基化 HK2，减少其泛素化降解，促进乳酸释放，激活 NF-κB 信号通路，引发炎症反应。
• 关节内注射 AAV-shSMYD5 减轻 CIA 小鼠关节炎严重程度：在 CIA 小鼠模型中，关节内注射 AAV-shSMYD5 可降低 SMYD5 表达，延迟关节炎发病，减轻关节肿胀、骨和软骨损伤，降低血清 IL-6 水平 。

综合研究结论和讨论部分，该研究意义非凡。它首次揭示了 SMYD5 在类风湿关节炎发病机制中的关键作用，证实了 SMYD5 是调节滑膜成纤维细胞稳态和 RA 发病机制的双重靶点。这为 RA 的治疗提供了全新的潜在靶点，未来通过局部治疗策略靶向 SMYD5，有望成为一种新的治疗方法，尤其是与免疫疗法联合使用时，可能会为众多 RA 患者带来新的希望。不过目前对于 SMYD5 的研究还处于基础阶段，后续还需要进一步优化相关治疗策略，推动其从实验室走向临床应用，真正造福患者。