基于pH响应性壳聚糖水凝胶嵌入介孔二氧化硅纳米粒的5-氟尿嘧啶与依维莫司共递送系统：乳腺癌联合治疗新策略

《Journal of Translational Medicine》：A novel approach for the co-delivery of 5-fluorouracil and everolimus for breast cancer combination therapy: stimuli-responsive chitosan hydrogel embedded with mesoporous silica nanoparticles

编辑推荐：针对乳腺癌治疗中药物耐药性与毒副作用问题，Shahrekord医科大学团队开发了pH响应性壳聚糖水凝胶(CSH)嵌入介孔二氧化硅纳米粒(MSNs)的共递送系统(MSN/5FU-EVE@CSH)，实现5-氟尿嘧啶(5FU)与依维莫司(EVE)的协同控释。该纳米复合物在4T1乳腺癌模型展现72.93%肿瘤抑制率与显著减少肺转移，为联合化疗提供新型递送平台。

　　

乳腺癌作为女性健康的首要威胁之一，传统化疗面临药物耐药性和严重毒副作用的双重挑战。尤其当涉及联合用药时，不同药物的理化性质差异导致共递送系统设计困难——这就像试图让性格迥异的两位舞者完美配合，需要精巧的编排与协调。现有纳米载体常因药物装载不均、释放动力学不匹配等问题，难以实现真正的协同效应。更棘手的是，肿瘤微环境的复杂性要求递送系统具备"智能响应"能力，在正确的时间地点释放精确剂量的药物组合。

针对这一系列难题，Shahrekord医科大学的研究团队在《Journal of Translational Medicine》发表创新成果，开发了一种基于壳聚糖(chitosan, CS)水凝胶与介孔二氧化硅纳米粒(mesoporous silica nanoparticles, MSNs)的复合递送系统。这种设计巧妙融合了MSNs的高载药优势与CSH的环境响应特性，如同为抗癌药物打造了"智能集装箱"：MSNs作为药物仓库提供稳定装载，而CSH则像温度/pH敏感的"智能闸门"，确保药物在肿瘤部位精准释放。

研究采用溶胶-凝胶法制备MSNs，通过动态光散射(DLS)和氮气吸附-脱附测试表征其理化性质；傅里叶变换红外光谱(FTIR)验证药物装载与材料相互作用；流式细胞术和Resazurin法评估4T1细胞摄取与凋亡；建立Balb/C小鼠乳腺癌模型进行体内疗效评价。关键技术包括：1) 优化MSNs合成获得945.61 m²/g高比表面积；2) β-甘油磷酸盐(β-GP)交联构建温敏性CSH；3) 通过pH依赖释放实验验证双重刺激响应特性；4) 采用Chou-Talalay模型量化药物协同效应。

材料表征显示，合成的MSNs具有3.8 nm均匀介孔和-7.18 mV zeta电位，5FU与EVE负载率分别达48.21%和8.73%。FTIR证实CSH与MSNs通过静电作用形成稳定复合物，凝胶时间从527秒缩短至112秒。体外释放实验揭示pH 5.0时药物释放量显著高于生理pH，证实系统对肿瘤微环境的响应性。在4T1细胞中，DiL标记的纳米复合物摄取量较游离药物提高8倍，联合给药组凋亡率达62.13%，显著高于单药组。

动物实验结果更为瞩目：MSN/5FU-EVE@CSH治疗组肿瘤体积抑制率达72.93%，肺转移发生率从81.25%降至18.75%。组织学分析显示联合治疗组肿瘤细胞出现广泛坏死，而主要器官未见明显毒性。这些数据表明，该递送系统成功实现了三大突破：1) 克服了亲水性5FU与疏水性EVE的共装载难题；2) 通过时空控释优化药物协同指数；3) 局部给药减轻全身毒性。

讨论部分深入分析了该技术的创新价值。相比传统共装载纳米粒，本研究采用分装策略——将不同药物分别载入MSNs再嵌入CSH，既避免了药物相互作用对载量的影响，又通过CSH的缓释作用延长药物作用时间。MSNs的刚性骨架还增强了水凝胶的机械强度，其表面硅醇基团与CS分子相互作用加速了凝胶化进程。值得注意的是，CSH降解后暴露的MSNs会获得CS包被层，这种"动态伪装"机制进一步促进了肿瘤细胞摄取。

该研究为乳腺癌联合治疗提供了全新范式，其意义不仅限于5FU与EVE的组合。这种模块化设计可灵活适配不同药物组合，pH/温度双重响应特性也适用于其他酸性微环境肿瘤。未来研究可探索该系统与免疫治疗的联用，或通过表面修饰增强靶向性。从转化医学角度看，所用材料均已有临床应用历史，大大提高了技术转化的可行性。

这项工作的闪光点在于将材料科学与肿瘤生物学需求精准对接：用MSNs解决载药瓶颈，用CSH实现智能控释，用分装策略优化协同效应。正如研究者所言，这不仅是简单的载体组合，而是"通过材料工程实现多靶向治疗"的典范。随着个性化医疗发展，此类可编程递送系统或将成为攻克肿瘤耐药的新武器，让联合化疗真正实现"1+1>2"的协同效应。