综述：乳腺癌中的组蛋白乙酰化调节剂

《Breast Cancer Research》：Histone acetylation modulators in breast cancer

这篇综述系统阐述了组蛋白乙酰化修饰在乳腺癌发生发展中的关键作用，重点分析了组蛋白乙酰转移酶（HATs）和去乙酰化酶（HDACs）的调控机制及其抑制剂研发进展，同时揭示了这些表观遗传调节剂对肿瘤免疫微环境中髓系免疫抑制细胞的调控作用，为乳腺癌靶向治疗提供了新视角。文章整合了临床前研究和临床试验数据，特别关注了三阴性乳腺癌（TNBC）和激素受体阳性亚型的治疗策略。

　　

在乳腺癌研究领域，表观遗传调控机制日益成为突破性治疗的焦点。最新综述《乳腺癌中的组蛋白乙酰化调节剂》深入解析了这一复杂调控网络，揭示了组蛋白乙酰化修饰在肿瘤发生发展和免疫逃逸中的双重作用。

组蛋白乙酰化调控的分子机制
核小体作为染色质基本单位，其组蛋白尾部赖氨酸（K）残基的乙酰化状态直接影响基因转录活性。组蛋白乙酰转移酶（HATs）分为四大类：GNATs家族（如KAT2A/B）、MYST家族（含KAT5/6/7）、CBP/EP300和类固醇受体辅激活因子（SRCs）。这些"书写者"通过催化组蛋白H2A、H2B、H3、H4的乙酰化，增加染色质可及性。而"擦除者"组蛋白去乙酰化酶（HDACs）则分为经典HDACs（I/II/IV类）和sirtuins（III类），通过去乙酰化作用维持基因沉默。此外，含溴结构域（BRDs）的"阅读者"可识别乙酰化标记，形成动态调控网络。

HATs在乳腺癌中的双面角色
研究表明HATs具有显著的亚型特异性：在ER+乳腺癌中，KAT6A扩增与不良预后相关，而KAT5则表现出肿瘤抑制功能。KAT2B通过乙酰化p53调控细胞周期，KAT7通过PI3K/AKT通路介导放疗抵抗。值得注意的是，CBP/EP300和SRCs家族可增强雌激素受体（ER）和雄激素受体（AR）的转录活性，成为内分泌治疗抵抗的关键因素。在三阴性乳腺癌（TNBC）中，KAT5通过乙酰化Twist蛋白促进上皮-间质转化（EMT），而KAT2A则激活TGF-β/Smad通路驱动转移。

HDACs的复杂调控网络
临床样本分析显示，HDAC1高表达与ER+亚型相关，而HDAC2在ER-肿瘤中更显著。I类HDACs（HDAC1/2/3）可与EMT转录因子Snail形成复合物促进转移，但HDAC1也能抑制Wnt信号通路。II类HDAC6表现出矛盾功能：在ER+乳腺癌中具有保护作用，但在炎性乳腺癌中促进生存。sirtuins家族中，SIRT1在ER+肿瘤中激活ER信号，而在TNBC中则表现为抑癌作用；SIRT3通过调控线粒体代谢抑制肿瘤，SIRT5却促进谷氨酰胺酶表达支持有氧糖酵解。

靶向干预策略的突破
CBP/EP300溴结构域抑制剂I-CBP112通过下调ABC转运蛋白增强化疗敏感性，KAT6A/B抑制剂PF-07248144在转移性ER+乳腺癌中展现持久疗效。HDAC抑制剂研发取得重要进展：恩替诺特（entinostat）可恢复ER表达，帕比司他（panobinostat）抑制芳香化酶，而西达本胺（tucidinostat）联合内分泌治疗显著改善晚期患者预后。值得注意的是，新型SIRT2抑制剂TM通过促进c-Myc降解显示出抗肿瘤活性。

肿瘤微环境的表观重编程
乳腺癌微环境中，髓系来源抑制细胞（MDSCs）和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）构成免疫抑制屏障。研究发现CBP/EP300抑制剂可减少粒细胞样MDSCs（PMN-MDSCs）的骨髓生成，并将单核细胞样MDSCs（mMDSCs）重编程为促炎表型。KAT6A通过乙酰化SMAD3招募MDSCs，其抑制剂WM-1119与免疫检查点阻断（ICB）具有协同效应。IIa类HDAC抑制剂TMP195能增强TAMs的吞噬功能，而低剂量曲古抑菌素A（trichostatin-A）可恢复MHC II表达。

未来展望
尽管HDAC抑制剂临床转化面临挑战，但基于生物标志物的精准治疗策略有望突破瓶颈。组蛋白乙酰化调节剂与ICB的联合方案、针对不同乳腺癌亚型的特异性抑制剂开发，以及髓系细胞动态调控的深入研究，将成为未来探索的重要方向。特别需要关注表观药物可能促进转移的"双刃剑"效应，这要求我们在临床应用中谨慎权衡疗效与安全性。