低强度经脊髓聚焦超声（tsFUS）：早期治疗神经性疼痛的新希望

《Bioelectronic Medicine》：Low intensity trans-spinal focused ultrasound reduces mechanical sensitivity and suppresses spinal microglia activation in rats with chronic constriction injury

为解决慢性神经性疼痛（NP）治疗难题，研究人员开展了低强度经脊髓聚焦超声（tsFUS）治疗 NP 的研究。结果发现，tsFUS 可降低大鼠机械敏感性、抑制脊髓小胶质细胞激活。这为 NP 治疗提供了新方向，具有重要意义。

　　在医学领域，慢性神经性疼痛（Neuropathic Pain，NP）如同一个难缠的 “幽灵”，困扰着全球约 10% 的人口。目前，药物治疗 NP 常常陷入困境，不仅无法有效缓解疼痛症状，还可能带来严重的副作用，甚至成瘾风险 。正因如此，寻找非药物治疗 NP 的方法迫在眉睫。

在此背景下，美国 Feinstein Institutes for Medical Research 的研究人员积极开展研究，致力于探索新的 NP 治疗途径。他们将目光聚焦在低强度经脊髓聚焦超声（trans-spinal focused ultrasound，tsFUS）上。研究发现，早期使用 tsFUS 治疗慢性缩窄性损伤（Chronic Constriction Injury，CCI）大鼠，能够显著降低其机械敏感性，同时抑制脊髓小胶质细胞的激活。这一研究成果发表在《Bioelectronic Medicine》上，为 NP 的治疗带来了新的曙光，有望为众多患者减轻痛苦。

研究人员开展这项研究时，运用了多种关键技术方法。在动物模型构建方面，选用 40 只雄性 Sprague–Dawley 大鼠制作 CCI 模型模拟人类 NP 。实验过程中，采用冯?弗雷测试（Von Frey test）评估大鼠机械敏感性；利用经脊髓聚焦超声刺激（tsFUS）对大鼠进行干预；通过免疫组化（Immunohistochemistry，IHC）和流式细胞术（Flow cytometry）检测脊髓小胶质细胞的数量和激活情况。

下面来详细看看研究结果：

• 经脊髓聚焦超声（tsFUS）治疗后持续降低机械敏感性：研究人员利用冯?弗雷测试测量大鼠在接受 tsFUS 或假刺激前后，左爪对机械刺激的退缩阈值。不出所料，CCI 后大鼠的退缩阈值相较于基线明显下降，在接受假刺激的大鼠中，这一阈值至少在 23 天内持续降低。而接受 tsFUS 治疗的大鼠，在治疗结束后的第 4 天（CCI 后），退缩阈值开始回升，并且在长达 23 天的观察期内，其机械敏感性相较于假刺激组明显降低 。这表明 tsFUS 能够持续有效地缓解 CCI 导致的机械敏感性增加。
• 经脊髓聚焦超声（tsFUS）治疗后减少损伤同侧脊髓小胶质细胞数量：小胶质细胞在 NP 的发展中扮演着重要角色。研究人员通过免疫组化染色，以 IBA1 作为标记物，对 L5 节段的小胶质细胞进行识别 。在假 CCI 动物中，脊髓两侧的小胶质细胞数量并无显著差异。然而，CCI 后接受假 FUS 刺激的动物，损伤同侧的小胶质细胞数量明显多于对侧，这意味着损伤同侧发生了炎症，激活了更多小胶质细胞。与之相反，tsFUS 治疗显著减少了损伤同侧小胶质细胞的增加，降低了同侧与对侧小胶质细胞数量的比值，提示 tsFUS 可能减轻了损伤部位的炎症反应。
• 经脊髓聚焦超声（tsFUS）治疗后抑制小胶质细胞激活：脊髓小胶质细胞存在多种表型，其中促炎表型与 NP 的发展密切相关 。研究人员运用流式细胞术，对从脊髓 L4 - L6 节段同侧和对侧分离的细胞匀浆进行分析，量化脊髓小胶质细胞的激活情况。在假 CCI 动物中，脊髓两侧的小胶质细胞激活数量没有明显差异。CCI 后接受假 tsFUS 刺激的动物，同侧激活的小胶质细胞数量显著增加。值得注意的是，接受 tsFUS 治疗的 CCI 动物，同侧激活的小胶质细胞数量明显减少，并且使激活小胶质细胞数量的同侧与对侧比值恢复到假 CCI 动物的水平。这一结果表明，tsFUS 能够有效抑制小胶质细胞的激活，且这种抑制作用具有局部特异性，仅在超声作用的一侧发挥效果。

综合研究结论和讨论部分，tsFUS 展现出治疗 NP 的潜力。NP 的发病机制复杂，脊髓小胶质细胞在其中起着核心作用。CCI 后，小胶质细胞被激活，释放促炎物质，如白细胞介素（IL） - 6、IL - 1β 和肿瘤坏死因子 - α（TNF - α）等，加剧神经炎症，导致机械敏感性增加 。tsFUS 能够减少 CD86 阳性的小胶质细胞，降低机械敏感性，这可能与其直接的抗炎作用有关。此外，NP 的发展还与异常神经可塑性有关，tsFUS 可能通过直接作用于神经元，降低脊髓神经元的异常兴奋性或改变突触传递，同时抑制炎症反应，从而减轻疼痛 。然而，该研究也存在一定的局限性，例如仅在 NP 早期进行研究、仅使用成年雄性大鼠、仅测试了一组 tsFUS 参数、对小胶质细胞反应及相关影响的研究不够深入、缺乏部分对照组等 。尽管如此，这项研究为后续进一步探究 tsFUS 治疗 NP 的机制、评估其长期疗效和安全性奠定了基础，为 NP 的治疗开辟了新的研究方向，有望在未来为临床治疗 NP 提供更加有效的方法，改善患者的生活质量。