RIPK2基因缺失对老年小鼠实验性缺血性脑卒中后神经保护作用的研究

《Aging Brain》：Effects of global Ripk2 genetic deficiency in aged mice following experimental ischemic stroke

编辑推荐：本研究针对缺血性脑卒中后炎症反应加剧神经损伤的临床难题，通过构建18-24月龄Ripk2-/-老年小鼠模型，采用pMCAO（永久性大脑中动脉闭塞）技术，首次系统评估了RIPK2缺失对长期（28天）神经功能恢复的影响。结果发现基因缺失可显著减小梗死体积、改善运动功能并降低小胶质细胞活化标志物Iba1表达，为靶向RIPK2-NOD信号通路开发抗卒中神经炎症疗法提供了老年动物模型证据。

　　脑卒中作为全球第五大死亡原因，其致残率居高不下，而87%的病例属于缺血性脑卒中。尽管溶栓取栓等血管再通技术已广泛应用，但继发的神经炎症反应仍是导致二次脑损伤的关键因素。其中，受体相互作用丝氨酸/苏氨酸激酶2（RIPK2）作为NOD1/2信号通路的核心介质，通过激活NF-κB和MAPK通路加剧炎症反应，但其在老年卒中模型中的长期作用尚未阐明。

美国佛罗里达大学的研究团队在《Aging Brain》发表重要成果，通过构建18-24月龄Ripk2^-/-全球敲除小鼠模型，采用永久性大脑中动脉闭塞（pMCAO）技术模拟临床难治性卒中，结合长达28天的纵向行为学评估（包括垂直网格测试、重量抓握测试、旷场实验）和认知功能检测（新物体识别和Y迷宫），系统研究了RIPK2缺失对老年卒中模型的保护机制。关键技术包括：1）老年动物（NIA提供野生型对照）永久性MCA结扎手术；2）克紫红染色定量梗死体积；3）Iba1/GFAP免疫组化分析神经胶质反应；4）标准化行为学测试体系。

研究结果显示：在梗死体积方面，Ripk2^-/-组较野生型减少达28天（p=0.0443），证实了长期保护效应。运动功能上，尽管敲除鼠基线表现较差，但卒中后垂直网格下降时间缩短21-35%（p<0.01），重量抓握评分提高40-50%（p<0.001），提示运动功能恢复更佳。神经炎症分析发现，敲除鼠 ipsilateral皮层Iba1⁺面积减少32%（p<0.05），而GFAP⁺星形胶质细胞活化无组间差异，表明RIPK2主要调控小胶质细胞/巨噬细胞反应。值得注意的是，认知测试揭示Ripk2^-/-鼠存在基线认知缺陷，新物体识别中探索时间减少25%（p<0.01），可能与p75神经营养因子受体信号异常相关。

讨论部分强调了三重意义：首先，首次在老年模型中验证RIPK2缺失的神经保护作用，弥补了既往年轻动物研究的临床转化缺口；其次，发现RIPK2通过特异性调节小胶质细胞活化（而非星形胶质细胞）影响卒中预后，为靶向干预指明方向；最后，揭示RIPK2-NOD信号轴可能参与年龄相关的认知功能调控，其双重角色（急性期保护vs.长期认知维持）值得深入研究。作者建议未来应开展性别差异研究和药理抑制剂长期疗效评估，以推动RIPK2抑制剂向临床转化。

该研究创新性地将年龄因素纳入卒中机制研究，为开发针对老年卒中患者的精准抗炎策略提供了重要理论依据。特别是发现RIPK2缺失虽然改善运动功能，但可能影响基础认知能力，提示临床干预需权衡时间窗与长期神经系统影响，对卒中后认知障碍（PSCI）防治具有重要启示。