综述：急性高原缺氧暴露期间疾病的最新进展及其管理

《Advances in Redox Research》：Recent updates on sickness during acute high-altitude hypoxic exposure and its management

本文综述了急高原缺氧暴露相关疾病，涵盖间歇性缺氧（IH）的研究发现、高原缺氧的病理生理突破。介绍了药物（如乙酰唑胺、地塞米松等）和非药物（防护装备、分期策略等）的管理策略，为预防和治疗高原疾病提供参考。

　　

1. 引言

在细胞和组织层面，缺氧是生物在低氧环境下反复出现的过程。它既能破坏细胞平衡，也对维持细胞稳态有一定作用。间歇性缺氧比持续性缺氧更常见，对其长期影响的研究，多通过对慢性复发性呼吸暂停患者的研究以及模拟间歇性缺氧的动物实验展开。

对于生活在沿海或低海拔地区的人来说，在极端地形中更容易经历间歇性缺氧，比如在高原上升过程中因吞气导致膈肌上升，进而引发短暂缺氧。同时，间歇性缺氧还与睡眠呼吸暂停、新生儿呼吸暂停以及慢性阻塞性肺疾病、哮喘、肺纤维化等肺部疾病相关。

间歇性缺氧有三种常见模式：第一种在睡眠呼吸暂停（包括阻塞性和中枢性呼吸暂停）中常见，每次缺氧发作持续 10 - 40 秒，间隔几分钟的正常氧合期，患者在 7 - 8 小时睡眠周期中会反复经历缺氧；第二种出现在快速上下高原以及慢性肺部疾病患者睡眠通气受限时，缺氧发作可持续数分钟到数小时；第三种与周期性呼吸模式（如潮式呼吸和库斯莫尔呼吸）有关，过度通气后会出现数秒到数分钟的呼吸暂停，但目前对其长期影响的研究较少。

此外，高原地区细胞氧含量低，会使组织对辐射更具抗性。因为辐射杀伤癌细胞依赖氧气产生的活性氧（ROS），缺氧时 ROS 产生受限，癌细胞对辐射损伤的敏感性降低。

2. 间歇性缺氧（IH）的研究发现

Fletcher 等人的动物实验发现，给大鼠间歇性供应 3 - 5% 的环境氧气，每 30 秒一次，每天 7 小时，持续 35 天，可使大鼠平均动脉血压（MAP）比基线显著升高 13.7 ± 1.8 mmHg。后续研究也证实了间歇性缺氧会导致系统性高血压、血脂异常、早期动脉粥样硬化和血管重塑。

在啮齿动物实验中，间歇性缺氧会使颈动脉体（CB）对缺氧的反应增强，这在阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）引发的自主神经改变和高血压发病中起重要作用。不过，由于物种差异，动物实验结果外推到人类疾病状态存在一定争议。

Tamisier 等人在健康志愿者身上建立了间歇性缺氧模型，让志愿者在睡眠中每 120 秒经历一次血氧饱和度从 95% 降至 85% 再恢复的过程，每小时 30 个循环，持续 14 - 28 天。实验发现，志愿者在复氧阶段会出现自发性中枢性呼吸浅慢，导致觉醒和睡眠中断，4 周后出现生理适应。2 周时，志愿者的化学敏感性发生变化，动脉血压也有适度但显著的升高。这表明睡眠呼吸暂停动物模型的研究结果在一定程度上可外推到人类生理病理研究中。

细胞培养实验表明，间歇性缺氧比持续性缺氧更能激活激活蛋白 - 1 和缺氧诱导因子 - 1 转录因子，且二者的细胞内信号通路不同。间歇性缺氧复氧阶段产生的 ROS，对颈动脉体功能和基因表达有重要影响，还会选择性调节细胞培养物中的特定基因，使其表达上调或下调。

3. 高原缺氧的病理生理突破

以往对缺氧条件下的生理和行为研究主要集中在氧感知、自由基生成管理、DNA 损伤、生理锻炼和决策评估等方面。深入到细胞和分子层面的研究发现，基因表达及其翻译在维持高原细胞应激下的稳态中起关键作用。

其中，磷酸肌醇 3 - 激酶（PI3K）、AK 应变转化（Akt）、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）和核因子 κB（NFκB）等信号通路备受关注。缺氧诱导因子（HIF）的许多靶基因在维持氧平衡中发挥作用，如编码促红细胞生成素、血管生成生长因子和能量代谢酶的基因。随着研究深入，发现 HIF 靶基因与氧稳态的联系更多通过间接方式实现。

在炎症反应方面，促炎巨噬细胞在缺氧应激时参与受损组织的细胞防御，它与 toll 样受体 4、脂多糖、Th1 细胞因子和干扰素 - γ（INF - γ）结合，通过 L - 精氨酸生成调节一氧化氮的产生。抗炎巨噬细胞则通过增加 Arg1 基因表达来抑制 HIF - 2α 基因表达。

内质网是蛋白质翻译和折叠的主要场所，还参与葡萄糖代谢、钙信号传导、脂质过氧化和有毒物质代谢。在缺氧肿瘤发生过程中，内质网应激会引发未折叠蛋白反应（UPR），脂质过氧化会破坏内质网稳态。UPR 信号通路中的激活转录因子 - 6（ATF - 6）、蛋白激酶 RNA 样内质网激酶（PERK）和肌醇需求蛋白 1α（IRE1α）会使葡萄糖调节蛋白 78（GRP78）同源二聚体解离，并促进真核翻译起始因子 2α（eIF2α）在丝氨酸 51 位点的自磷酸化。

过氧化物酶体的大小和数量会根据需要变化，在肝脏中消耗 20% 的氧气，参与胆汁酸、脂质、胆固醇的合成以及脂肪酸降解和 ROS 代谢。缺氧应激可能导致过氧化物酶体数量比线粒体少 10 - 15 倍。pexophagy 是过氧化物酶体通过蛋白水解降解的过程，在酵母和哺乳动物细胞基因敲除研究中得到证实，HIF - 2α 参与过氧化物酶体的降解。在肝癌中，HIF - 2α 介导的 pexophagy 可能导致过氧化物酶体数量减少和抗氧化酶基因的反式激活。慢性间歇性缺氧暴露时，HIF - 1α 过表达会抑制 HIF - 2α 表达和线粒体自噬，但 HIF - 2α 在体内组织特异性研究以及在急性和慢性暴露中的定量蛋白表达仍有待进一步研究。

4. 克服高原缺氧的管理策略

低 landers 前往高原时，身体的生理变化从细胞层面开始，与体力消耗、海拔变化和环境压力等因素直接相关。高原疾病包括急性高山病（AMS）、高原脑水肿（HACE）和高原肺水肿（HAPE），目前对 AMS 和 HACE 的病理生理相似性有一定研究，但对 HAPE 了解较少。人们主要通过药物和非药物策略来预防高原疾病。

4.1. 药物策略

对于每天上升速度超过 1000 米、体力消耗大（如快速移动或负重超过 50kg）且计划前往海拔 3000 米以上地区的人，通常建议预防性用药，且需由专业医生根据个人身体状况和病史开具。

乙酰唑胺（商品名 Diamox）可有效预防和治疗 AMS。提前一天开始，每天两次，每次 125mg，直至下山，可使 AMS 症状减轻近一半，还能降低 HACE 的发生风险。

对于有胃肠道疾病、慢性肝硬化、恶心、胃部不适、脂肪肝、磺胺类药物过敏、肾功能低下或呼吸问题等病史的人，可选用糖皮质激素类药物地塞米松（商品名 decadron）作为替代。其临床安全剂量根据干预时间间隔和高原疾病进展程度而定，通常初始剂量 8mg，之后每 6 - 12 小时服用 2 - 4mg。药物半衰期为 6 - 4 小时，清除率约为 10 - 16 升 / 小时（肌肉注射到口服不等）。下山时应立即停止用药，且用药时间不超过 7 天。地塞米松对 AMS 和 HAPE 有一定疗效，但对 HACE 的效果尚无明确医学证据。

环氧化酶（COX）家族药物属于非甾体抗炎药（NSAID），通过抑制 COX - 1 和 COX - 2 来抑制前列腺素合成，从而减轻急慢性炎症。对于服用乙酰唑胺和地塞米松易出现胃肠道出血副作用的人，可选用布洛芬。布洛芬还可用于牙科手术，抑制牙髓 COX - 2 蛋白表达，减轻水肿。合理使用布洛芬可抑制氧化应激，长期使用可能对神经退行性疾病、乳腺癌进展和风湿性疾病有一定缓解作用。其半衰期为 1 - 4 小时，肾小球清除率为 3 - 13 升 / 小时，根据肝脏健康状况有所不同。大鼠实验中，布洛芬的半数致死量（LD50）为 636mg/kg，健康人前往高原预防 AMS 时，每日推荐剂量可达 1800mg。

钙通道阻滞剂可通过抑制血管平滑肌和心肌细胞中的钙通道来降低血压，扩张冠状动脉，减少阻力，增加外周心脏组织的氧气供应。硝苯地平是治疗 HAPE 的常用药物，在没有氧气支持的情况下，每日两次，每次 30mg，可根据耐受情况增加至 120mg。其在大鼠和小鼠中的 LD50 分别为 1022mg/kg 和 202mg/kg，肾清除率为 450 - 700ml/min，半衰期为 2 小时，生物利用度为 45% - 68%，每天需服用 2 - 3 次。

4.2. 非药物策略

生物医学和人体测量学研究的发展，有助于人们更好地适应极端环境。非药物策略包括使用防护装备、采用分期策略、制定紧急下山方案以及进行疾病监测和管理等。

4.2.1. 防护装备

在高原地区执行任务的武装部队需要配备合适的防护装备，如军用电池驱动夹克、裤子、防寒手套、鞋垫、毯子、护目镜、头盔、护膝、符合人体工程学的靴子和背包等。这些装备采用抗菌、防水、防尘面料制作，既能保障士兵在恶劣环境下正常执行任务，又能防止感染。

4.2.2. 分期策略

快速登上高原且未经充分适应，会加重身体不适，甚至比 AMS 更严重。快速运动和负重会增加能量需求，产生大量自由基和 ROS，激活防御信号分子，干扰细胞稳态。因此，当海拔超过 2500 米时，建议每上升一段高度后，休息 24 - 48 小时，让身体适应环境，且每天上升高度不超过 500 - 700 米，以避免重要组织的氧化还原失衡和应激反应。分期策略为身体提供了适应压力环境的时间，促进生理适应。

4.2.3. 紧急下山

高原地区气候条件恶劣，医疗资源匮乏，给人们的健康带来很大挑战。一旦出现紧急情况，应立即启动紧急下山方案，使用现代交通工具将患者安全送下山。下山过程中，需有专业医生和医护人员对患者进行监测和治疗，同时将患者的健康状况实时告知山下医院，以便做好救治准备。

4.2.4. 疾病监测和管理

高原健康研究开发了许多便携式设备，如便携式氧气支持设备、生命体征测量仪器、ICU 呼吸机、Gamow 袋、保暖毯等，为高原旅行者、运动员和旅游团体提供了便利。此外，在前往高原前进行瑜伽锻炼，并补充营养，有助于维持身体健康，预防高原疾病。携带必要物品和穿着合适的瑜伽服，也能降低紧急情况发生的风险。

5. 结论

高原环境对低 landers 来说适应难度较大，但却是高原原住民的家园。本文探讨了高原疾病管理的挑战与机遇，强调了未来医学研究的重要性。遵循现有的适应策略，有助于人们在高原生活，但面对紧急情况仍需专业的临床管理。通过高通量多组学研究，深入了解高原原住民的生理适应机制，有助于开发更好的筛查方法和管理策略。对分子改变、细胞变化以及适应过程的纵向研究，也将为揭示高原疾病的病理生理变化和制定更有效的管理策略提供依据。