细胞表面RNA生物学：RNA结合蛋白的新角色

《TRENDS IN Biochemical Sciences》：Cell surface RNA biology: new roles for RNA binding proteins

这篇综述揭示了细胞表面RNA生物学的前沿进展，重点探讨了糖基化RNA（glycoRNA）和细胞表面RNA结合蛋白（csRBPs）的发现意义。作者系统阐述了csRBPs在细胞表面精确定位、与自身免疫疾病的关联性，以及其作为新型生物标志物和治疗靶点的潜力，为RNA生物学研究开辟了全新拓扑空间。

　　

Highlights

哺乳动物细胞表面存在糖基化RNA（glycoRNA）的突破性发现，彻底改变了传统RNA生物学的研究范式。最新研究表明，RNA结合蛋白（RBPs）在细胞表面形成精密的空间聚类，这类特殊亚群被定义为细胞表面RBPs（csRBPs）。其分布模式具有显著的细胞类型和状态特异性，例如在免疫细胞激活过程中呈现动态重排。值得注意的是，超过60%的已知自身抗原与csRBPs存在分子特征重叠，这为系统性红斑狼疮等自身免疫疾病的发病机制提供了全新解释框架。

Abstract

传统RNA-蛋白质互作研究多局限于细胞内环境，而glycoRNA的发现揭示了细胞外空间存在活跃的RNA代谢网络。csRBPs通过未知的转运机制锚定在质膜特定微域，可能与表面RNA形成动态复合物。这种特殊的拓扑结构不仅参与细胞间通讯，其异常表达更可能触发针对核糖核蛋白复合物的自身抗体产生。目前关键科学问题包括：csRBPs是否直接结合表面RNA分子？其膜定位是否依赖经典的分泌途径？以及如何利用csRBPs的时空表达特征开发新型免疫疗法？

分子机制探索

csRBPs的膜定位涉及非经典分泌途径，部分成员如HNRNPA2B1被检测到具有跨膜结构域变异体。冷冻电镜数据显示，这些蛋白在膜表面形成直径约50nm的纳米簇，其组装受鞘脂代谢调控。引人注目的是，质膜定位的RBPs仍保留RNA结合活性，如ELAVL1能捕获特定3'UTR序列的胞外囊泡RNA。这种"双稳态"特征提示细胞可能通过表面RNA-RBP网络实现跨膜信号转导。

病理关联性

在类风湿关节炎患者血清中，抗csRBPs抗体阳性率高达34%，且抗体滴度与疾病活动度呈正相关。单细胞测序揭示，B细胞表面异常富集的IGF2BP家族蛋白可能作为新自身抗原表位。动物模型证实，csRBPs的糖基化修饰程度直接影响其免疫原性，这为开发抗原特异性免疫耐受疗法提供了分子基础。

技术挑战与展望

现有技术难以区分表面结合RNA与胞内RNA污染，新型原位测序方法的开发迫在眉睫。深度学习方法预测，人类细胞表面可能存在超过200种尚未鉴定的csRBPs。随着超高分辨率显微镜与质谱联用技术的进步，未来有望绘制完整的细胞表面RNA-RBP互作图谱，这将为RNA疫苗设计和自身免疫疾病诊疗带来革命性突破。