心脏肌小节中α-和β-肌球蛋白II的非均匀分布及其机械调控意义

《iScience》：α- and β-myosin II can be non-uniformly distributed within the cardiac sarcomere

本期推荐：研究人员通过超分辨成像技术揭示了人类心脏肌小节中α-MYH6与β-MYH7肌球蛋白亚型的空间分布规律，发现α-肌球蛋白II集中分布于粗肌丝中央区域而β-亚型贯穿全长，这一发现为解释心脏收缩的力学调控提供了新的结构基础，对理解心肌疾病机制具有重要意义。

　　

心脏跳动是生命最基础的节律，而驱动这个精密机械运转的核心部件，正是隐藏在心肌细胞中的肌球蛋白II分子马达。在人类心脏中，存在着"快"（α-MYH6）和"慢"（β-MYH7）两种肌球蛋白亚型，它们如同发动机的不同档位，共同调节着心脏的收缩力量与速度。然而长期以来，科学界对这些分子马达在肌小节——这个心脏收缩的最小功能单元中如何排布知之甚少。更令人困惑的是，临床观察发现α-肌球蛋白II表达下降与心力衰竭密切相关，但背后的机制始终未能阐明。

美国范德堡大学医学院的James B. Hayes和Dylan T. Burnette团队在《iScience》发表的研究中，运用超分辨显微成像技术结合多种模型系统，首次揭示了这两种肌球蛋白亚型在心脏粗肌丝中的精确定位规律。他们发现α-肌球蛋白II主要聚集在粗肌丝中央区域，而β-亚型则均匀分布在整个粗肌丝长度上。这种独特的"中心-外围"分布模式在人类诱导多能干细胞（iPSC）分化的心肌细胞、成人心脏组织以及斑马鱼胚胎中高度保守，提示其可能具有重要的生物学功能。

研究团队采用了三项关键技术方法：1）使用iPSC来源的心肌细胞进行基因编辑，分别标记α-MYH6和β-MYH7；2）超分辨显微镜（Nikon CSU-W1 SoRa）成像结合免疫荧光染色，分析不同肌球蛋白亚型的空间分布；3）跨物种验证，包括人类心室组织样本（来自范德堡大学心脏病学核心库）和斑马鱼胚胎心脏。所有定量分析均通过ImageJ软件完成，统计检验采用Welch t-test。

非均匀分布的人类iPSC心肌细胞证据
通过外源表达mEGFP标记的α-MYH6并结合β-MYH7抗体染色，研究发现β-肌球蛋白II呈现典型的1.4μm双极分布，而α-亚型信号集中在中央1.0μm区域。反向实验（标记β-MYH7/染色α-MYH6）验证了这一规律。定量分析772个肌小节显示，α-肌球蛋白II平均延伸距离为499nm，显著短于β-亚型的702nm（p<0.05）。

人类与斑马鱼心脏的保守性验证
在成人心室组织中，β-MYH7延伸696nm，α-MYH6延伸510nm。斑马鱼实验更发现，仅表达β-亚型的心室肌丝长度（734nm）显著长于仅含α-亚型的心房肌丝（507nm），证明分布差异与亚型共存无关。AlphaFold3预测显示两种亚型的杠杆臂角度存在结构性差异，可能影响其组装特性。

讨论与意义
这项研究首次描绘了心脏粗肌丝中肌球蛋白亚型的"分区"分布：中央混合区（α+β）和外围纯β区。这种特殊排布与X射线衍射观察到的"由外向内"激活模式完美契合——外围β-肌球蛋白II可能率先响应钙信号，而中央α-亚型则负责峰值力输出。当α-肌球蛋白II缺失时，中央区力学性能改变可能直接导致收缩功能障碍，这为相关心肌病提供了机制解释。研究还提出α-亚型可能通过快速释放张力促进舒张，这种"双区模型"为理解心脏收缩-舒张周期提供了全新框架。

该发现的临床意义尤为突出：α-肌球蛋白II在心力衰竭患者中常显著减少，而本研究揭示其恰好富集于力生成关键区域，暗示补充α-亚型可能是治疗新方向。未来研究需进一步阐明这种分布模式是否存在于心房肌，以及如何响应病理刺激发生重塑。范德堡团队建立的iPSC-斑马鱼-人类组织多模型研究体系，为心脏超微结构与功能研究树立了新范式。