纵向长COVID队列中静息态脑网络的分离与整合：揭示疲劳进展的多尺度神经机制

《iScience》：Segregation and integration of resting-state brain networks in a longitudinal long COVID cohort

本期推荐：西安交通大学附属第一医院团队通过嵌套谱分区(NSP)技术，对34例长COVID患者进行纵向研究，发现患者脑功能网络呈现高整合/低分离状态，且视觉系统(VN)与注意网络(DAN)的异常重组与疲劳症状显著相关。该研究首次揭示SARS-CoV-2感染后脑功能重构轨迹，为神经认知后遗症提供生物标志物，发表于《iScience》。

　　新型冠状病毒感染(COVID-19)后长期症状（长COVID）已成为全球公共卫生挑战，其中疲劳是最常见的致残性症状。尽管前期研究报道了SARS-CoV-2感染对大脑功能的急性影响，但关于长COVID疲劳的神经机制及其动态演变规律仍存在重大知识空白。现有研究多局限于横断面设计，缺乏标准化评估工具，且对脑网络层级重组与症状演变的关联认识不足。针对这一科学难题，西安交通大学附属第一医院医学影像科张雨晨、叶耿辰等联合多学科团队开展了一项开创性研究。

研究团队采用前瞻性纵向设计，对34例轻度SARS-CoV-2感染后符合长COVID诊断标准的患者进行多时间点（1个月和3个月）随访，以24名健康志愿者为对照。通过长COVID症状与严重程度评分(LC-SSS)和多维疲劳量表(MFI-20)量化症状，结合3T静息态功能磁共振成像(rs-fMRI)，运用创新的嵌套谱分区(NSP)方法解析脑功能网络的分离与整合特征。研究还整合艾伦人脑图谱的基因表达数据，通过基因本体(GO)富集分析探索潜在分子机制。

主要技术方法包括：1）临床队列建立与标准化评估（LC-SSS/MFI-20）；2）多时间点rs-fMRI数据采集与预处理（DPABI v8.1软件，DARTEL配准）；3）基于Brainnetome Atlas的246分区脑网络构建；4）NSP算法量化全局/系统/区域水平的网络分离(H_Se)与整合(H_In)；5）基因表达-行为表型关联分析（abagen工具箱）。

研究结果揭示：
"Higher MFI-20 score in long COVID infection"：长COVID患者在感染后1个月MFI-20总分及各维度分均显著高于对照组（p<0.001），3个月时总分和一般疲劳维度出现自发改善（p=0.032/0.014），但多数指标仍高于健康水平，证实疲劳症状的长期持续性。

"Increased network integration and decreased segregation"：NSP分析显示，1个月时患者全脑网络整合增加(0.132±0.014，p<0.001)、分离降低(-0.485±0.046)，默认模式网络(DMN)和腹侧注意网络(VAN)改变最显著。3个月时分离异常持续存在，但整合恢复正常，提示急性期与慢性期不同的神经适应机制。

"Dynamic correlation between fatigue and network metrics"：疲劳与网络指标的关联呈现时相依赖性——1个月时整合与疲劳正相关，3个月时转为负相关。特别发现背侧注意网络(DAN)和视觉网络(VN)的分离程度与"动机减退"维度显著相关（左后颞上沟pSTS r=0.592，左外侧枕叶LOcC r=0.544）。

"Linking effects of fatigue to gene transcriptional profiles"：GO分析识别出4,604个与疲劳相关的基因，富集于"异常社交行为"等表型，提示长COVID疲劳可能存在独特的分子基础。

该研究首次系统描绘了长COVID疲劳的脑网络重构轨迹：急性期表现为高整合/低分离的"超连接"状态，慢性期转为分离持续异常的代偿模式，其中视觉-注意系统的特异性改变可能是症状维持的关键环路。创新性发现网络动态与基因表达的关联，为理解长COVID的"脑-行为-基因"多维交互机制提供了新视角。方法学上发展的NSP多尺度分析框架，克服了传统功能连接分析的局限性，为神经精神疾病的研究提供了可推广的工具。

研究结果具有重要临床意义：1）确立VN/DAN作为干预靶点，为经颅磁刺激等神经调控治疗提供依据；2）LC-SSS与影像标志物联合应用可优化长COVID诊断分层；3）发现的基因特征为开发预测生物标志物奠定基础。未来研究可扩大样本验证发现的普适性，并探索网络重组与免疫指标的关联，以完善长COVID的多组学发病模型。