基于空间转录组学与深度学习的肿瘤微环境生态位解析：TG-ME框架的创新突破

《iScience》：Dissection of tumoral niches using spatial transcriptomics and deep learning

本期推荐：研究者开发了整合Transformer与GraphVAE的TG-ME算法框架，通过融合空间转录组学(ST)数据与形态学图像，实现了肿瘤微环境(TME)中细胞生态位的精准识别。该模型在DLPFC和乳腺癌基准数据集上取得0.54-0.68的ARI评分，成功解析非小细胞肺癌(NSCLC)不同分期样本中17种特异性生态位（如缺氧/EMT/凋亡相关niche），为个性化治疗策略提供全新分子标志物。

　　

在癌症研究的浩瀚星海中，肿瘤微环境(TME)犹如错综复杂的宇宙星系，其内部各种细胞成分的空间排布与相互作用深刻影响着肿瘤的演进命运。传统技术如同低分辨率望远镜，难以捕捉TME中细胞生态位(niche)的精细图谱。随着空间转录组学(ST)技术的爆发式发展，10X Visium和NanoString CosMx等平台已能实现单细胞级分辨率，但如何整合多模态数据（基因表达、空间坐标、形态学特征）并解析TME异质性，仍是悬而未决的科学难题。

美国德克萨斯大学圣安东尼奥分校的Karla Paniagua、Yu-Fang Jin与Mario Flores团队联合匹兹堡大学医学院等机构，开发了革命性的TG-ME深度学习框架。该研究通过融合Transformer模型与图变分自编码器(GraphVAE)，首次实现了对肿瘤生态位的系统性"宇宙地图"绘制，相关成果发表于《iScience》。

研究团队运用三大关键技术：1) 多模态数据整合算法，通过余弦相似度加权融合基因表达、形态学特征(ResNet50提取)与空间邻域信息；2) 三层注意力机制的Transformer模块解析单细胞内基因-基因互作网络；3) GraphVAE模块解码细胞间空间互作网络，最终通过Louvain聚类识别特异性生态位。实验采用4例不同TNM分期NSCLC患者样本（总计385,187个细胞）及DLPFC、乳腺癌公开数据集验证。

基准测试显实力：在DLPFC人脑前额叶皮层数据中，TG-ME以0.54 ARI和0.66 NMI评分超越STAGATE、SEDR等现有方法，精准重现病理学家标注的7层皮层结构。乳腺癌数据集分析更揭示其识别肿瘤/浸润/基质niche的卓越性能（F1-score达0.83），而消融实验证实去除基因表达数据会使ARI骤降至0.21，凸显多模态整合的必要性。

NSCLC生态位图谱：应用TG-ME分析发现，早期样本（III期）呈现5种特征性肿瘤niche：缺氧niche（HIF通路富集）、EMTniche（上皮间质转化标志）、凋亡niche（CASP3高表达）、IFN-α/γ响应niche（免疫激活特征）及TNF-αniche（NF-κB通路激活）。随着肿瘤进展（IIIB期），E2F靶标通路主导的增殖性niche占比激增至34.65%，而晚期样本出现肿瘤-中性粒细胞混合niche（21.14%），提示免疫逃逸机制演变。

分子机制新见解：缺氧niche中VEGF介导的血管新生信号与CAFs（癌症相关成纤维细胞）活化显著相关；EMTniche内COL1A1表达与T细胞排斥表型共存；凋亡niche虽高表达BAX等促凋亡基因，却与治疗抵抗相关，符合"凋亡悖论"理论。值得注意的是，IFN-γniche在免疫治疗敏感样本中显著扩张（10.6% vs 0.93% IFN-αniche），或成疗效预测标志物。

这项研究犹如为肿瘤生态学研究装配了"哈勃望远镜"，TG-ME框架的创新性体现在：1) 首次实现单细胞级空间转录组与形态学的深度耦合分析；2) 揭示niche特异性通路与临床分期的定量关联（如E2Fniche占比与TNM分期正相关）；3) 为免疫治疗耐药机制提供空间组学证据（肿瘤-中性粒细胞niche的空间共定位）。未来通过整合更多患者队列和单细胞ATAC-seq数据，有望构建更完整的TME动态演化模型，推动精准肿瘤学进入"空间omics"新时代。