NAD+/SIRT3轴通过调控海马突触可塑性介导母体分离诱导的认知障碍：精神分裂症治疗新靶点

编辑推荐：早期应激如何导致精神分裂症相关认知缺陷？武汉大学团队发现NAD+/SIRT3轴通过调节线粒体功能和海马突触可塑性发挥关键作用。补充NAD+前体（NAM）或激活SIRT3可逆转母体分离（MS）大鼠的线粒体形态异常、树突棘密度降低及长时程增强（LTP）损伤，为精神分裂症认知障碍提供全新干预策略。

　　 研究背景 精神分裂症患者常伴随严重的认知功能障碍，而早期生命应激（如母体分离）被认为是重要风险因素。海马神经元突触可塑性损伤是认知缺陷的核心机制，但线粒体功能如何参与这一过程尚不明确。线粒体作为细胞能量工厂，其功能障碍可能导致氧化应激和突触结构异常。NAD⁺（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸）及其下游去乙酰化酶SIRT3（Sirtuin3）是线粒体功能的关键调控者，但它们在精神分裂症相关认知障碍中的作用未被探索。

研究设计与方法 武汉大学研究人员利用产后第9天（PND9）24小时母体分离（MS）大鼠模型模拟精神分裂症特征，通过行为学测试（Barnes迷宫、新物体识别等）评估认知功能，结合Western blot、电镜观察线粒体形态，高尔基染色分析树突棘密度，电生理记录海马CA1区LTP，并采用药理学干预（NAM、SIRT3激活剂HNK/抑制剂3-TYP）和病毒载体（AAV9-SIRT3过表达/敲低）验证靶点机制。

研究结果

1. 临床关联性验证：精神分裂症患者海马组织及外周血中SIRT3表达显著降低，提示其病理相关性。
2. NAM挽救突触可塑性：MS大鼠海马LTP受损、树突棘密度降低，NAM治疗可逆转这些异常，并减少微胶质细胞对突触的过度吞噬（CD68⁺/SYN⁺共标面积下降）。
3. 线粒体形态修复：MS导致线粒体肿胀（面积增加），NAM通过提升NAD⁺水平恢复SIRT3表达，改善线粒体形态。
4. SIRT3的核心作用：激活SIRT3（HNK）可模拟NAM效应，而抑制SIRT3（3-TYP）则诱发对照组出现类似MS的线粒体损伤和认知缺陷。病毒敲低SIRT3直接导致树突棘减少和空间记忆障碍，过表达则逆转MS表型。

结论与意义 该研究首次揭示NAD⁺/SIRT3轴通过调控线粒体-微胶质细胞-突触三重对话影响认知功能：线粒体功能障碍引发氧化应激，促进微胶质细胞异常吞噬突触，最终导致海马LTP损伤。补充NAD⁺或靶向激活SIRT3可成为精神分裂症认知障碍的干预策略。研究发表于《Translational Psychiatry》，为理解精神分裂症的神经生物学机制提供了全新视角，并为开发基于代谢调控的疗法奠定理论基础。