乐观与悲观认知判断偏差对斑马鱼应激反应及癌症进展的调控机制研究

《Translational Psychiatry》：Optimistic and pessimistic cognitive judgement bias modulates the stress response and cancer progression in zebrafish

为探究认知判断偏差是否为一种人格特质，以及其对压力相关疾病的影响，研究人员以斑马鱼为模型开展研究。结果表明判断偏差既是行为状态也是特质，且乐观和悲观的斑马鱼对压力及疾病的反应不同。这为理解压力相关疾病的个体差异提供了新视角。

　　在动物和人类的决策过程中，认知偏差广泛存在，其中在模糊情境下的判断偏差备受关注。以往研究多聚焦于情境因素对判断偏差的调节作用，常将其视为一种短暂状态。但有观点认为判断偏差可能是个体稳定的行为特征，即人格特质，却缺乏全面研究。而且，若判断偏差是一种特质，可能会影响个体对慢性压力的反应，悲观偏差者或许更易对压力产生反应，进而更易患压力相关疾病，这一假设也有待验证。

为了解开这些谜题，来自葡萄牙古尔班基安分子医学研究所（GIMM）等机构的研究人员展开了深入研究。他们以斑马鱼为研究对象，其作为新兴的神经科学和生物医学模型生物，具有诸多优势。研究成果发表在《Translational Psychiatry》上。

研究人员采用了多种关键技术方法。首先，利用行为学实验，如在半辐射状迷宫中进行的 Go/No - go 任务来评估斑马鱼的判断偏差，通过训练斑马鱼接近积极信号（获得食物奖励）、避开消极信号（受到手网追逐惩罚），测试其对模糊信号的反应。同时运用开放场测试（Open Field Test，OFT）和新物体测试（Novel Object Test，NOT）来评估斑马鱼的探索行为和大胆程度。其次，对斑马鱼进行不可预测的慢性应激（Unpredictable Chronic Stress，UCS）处理，模拟自然环境中的压力情况。之后，运用 RNA 测序（RNA - seq）技术分析斑马鱼端脑和间脑的转录组变化，以此探究不同行为表型在基因表达层面的差异。还通过酶免疫分析（Enzyme Immunoassay，EIA）测定斑马鱼体内的皮质醇水平，并使用实时定量 PCR（qPCR）检测与 HPI 轴相关基因的表达。

研究结果如下：

1. 判断偏差既是行为状态也是特质：通过对斑马鱼判断偏差的测试发现，其判断偏差得分（Judgement Bias Score，JBS）呈现双峰分布，据此选取上下四分位数的个体（乐观和悲观表型）进行后续分析。重复测试表明，随着测试次数增加，进入模糊臂的潜伏期缩短，乐观反应增加，且 JBS 在个体内具有一致性，说明判断偏差既是受情境影响的行为状态，也是具有时间稳定性的特质。
2. 判断偏差与大胆相关行为聚类：对筛选出的斑马鱼进行 OFT 和 NOT 测试，并通过主成分分析（Principal Component Analysis，PCA）发现，乐观个体和悲观个体在行为上存在差异，JBS 与新物体探索行为相关，表明判断偏差与冒险意愿存在联系。
3. 判断偏差表型的基因组脑状态对慢性应激反应不同：对经历慢性应激的斑马鱼进行 RNA - seq 分析，发现乐观和悲观表型在应激前后的基因表达存在差异。在控制条件下，两者差异较小，应激后差异明显，且在端脑和间脑的差异基因几乎无重叠，这表明它们对压力的认知处理和体内平衡调节存在差异。
4. 判断偏差调节慢性应激反应：检测慢性应激下斑马鱼的皮质醇水平和 HPI 轴相关基因表达，发现慢性应激对皮质醇水平影响较小，但悲观个体在应激下皮质醇水平下降，而乐观个体无变化。在 HPI 轴相关基因方面，乐观个体在控制条件下具有较高的盐皮质激素受体 / 糖皮质激素受体（mr/gr）比值，应激后该比值下降；悲观个体应激前后 mr/gr 比值相对稳定。较高的 mr/gr 比值可能使乐观个体对慢性应激更具抵抗力。
5. 判断偏差调节癌症进展：利用斑马鱼黑色素瘤模型（Tg (mitfa:HRAS^G12V - GFP)）研究发现，在未受干扰的情况下，悲观个体的黑色素瘤发病率更高且发病更早。慢性应激会增加乐观个体的肿瘤发生率，但对悲观个体影响不大。此外，悲观个体的肿瘤细胞增殖水平更高。

研究结论和讨论部分指出，判断偏差可被视为一种人格特质，与大胆相关行为存在关联。乐观和悲观的斑马鱼在面对慢性应激时，神经分子反应不同，乐观个体似乎对疾病更具抵抗力。这一研究表明认知偏差与压力反应差异相关，对疾病恢复能力有影响。未来研究可进一步通过基因敲低或过表达等方法，明确差异表达基因与生理行为变化的直接联系，开展纵向研究评估基因表达差异与长期压力恢复、生存、繁殖成功或认知表现的关系，以及整合多组学方法深入理解基因组变化的功能影响。该研究为揭示心理因素在压力相关疾病（如癌症）中的作用提供了重要依据，有助于推动针对压力相关疾病的心理干预措施的发展，具有重要的理论和实践意义。