氧化应激与炎症：镉暴露影响糖尿病及前驱糖尿病患者死亡率的关键纽带 —— 一项前瞻性队列研究

《Cardiovascular Diabetology》：Oxidative stress and inflammation mediate the adverse effects of cadmium exposure on all-cause and cause-specific mortality in patients with diabetes and prediabetes

为探究镉（Cd）暴露对糖尿病和前驱糖尿病患者死亡率的影响及氧化应激和炎症的潜在介导作用，研究人员分析 NHANES（1999 - 2018）数据开展前瞻性队列研究。结果显示，Cd 暴露增加患者全因、心血管疾病（CVD）和癌症死亡率，氧化应激和炎症部分介导该效应，为疾病防控提供依据。

　　在全球范围内，糖尿病及前驱糖尿病的患病人数正急剧攀升，2021 年全球约有 5.37 亿成年人患糖尿病，预计到 2045 年将增至 7.83 亿，而前驱糖尿病患者到 2045 年可能影响多达 10 亿人。这两类患者群体面临着比普通人更高的心血管疾病和癌症发病及死亡风险。除了传统的高血糖、血脂异常等风险因素外，环境污染物的影响也逐渐受到关注，其中镉（Cd）作为一种广泛存在的环境污染物，对人体健康有着潜在危害。

此前，虽然已有研究表明镉暴露与死亡率增加有关，但在糖尿病和前驱糖尿病患者这一特殊群体中，镉暴露对死亡率的影响尚不明确，且氧化应激和炎症在其中的介导作用也未得到系统研究。许多现有研究主要针对普通成年人群，对糖尿病或前驱糖尿病患者关注较少；在生物学机制方面的研究也较为匮乏，且多依赖单一炎症生物标志物，无法全面反映体内的氧化应激和炎症状态。因此，开展一项针对糖尿病和前驱糖尿病患者中镉暴露与死亡率关系的研究显得尤为重要。

四川大学的研究人员利用美国国家健康和营养检查调查（NHANES，1999 - 2018）与美国国家死亡索引（NDI）截至 2019 年的关联数据，开展了一项前瞻性队列研究。研究旨在探讨血镉水平与糖尿病和前驱糖尿病患者全因、心血管疾病（CVD）和癌症死亡率之间的关系，并评估氧化应激和炎症生物标志物的潜在介导作用。

在研究方法上，研究人员从 10 个 NHANES 周期数据中筛选出 17,687 名 20 岁及以上的糖尿病或前驱糖尿病参与者。通过原子吸收光谱法（AAS，1999 - 2002 年）和电感耦合等离子体质谱法（ICP - MS，2003 年起）测量血镉水平；同时测定 9 种与氧化应激（γ - 谷氨酰转移酶 [GGT]、尿酸 [UA]、高密度脂蛋白 [HDL]、尿酸与高密度脂蛋白比值 [UHR]）和炎症（中性粒细胞与淋巴细胞比值 [NLR]、单核细胞与淋巴细胞比值 [MLR]、中性粒细胞 - 单核细胞 - 淋巴细胞比值 [NMLR]、全身炎症反应指数 [SIRI]、全身免疫炎症指数 [SII]）相关的生物标志物。运用 Kaplan - Meier 生存分析、Cox 比例风险模型、受限立方样条（RCS）等方法评估镉与死亡率风险的关联，利用广义线性模型评估镉与生物标志物的关联，并通过因果中介分析确定氧化应激和炎症介导的生物学途径。

研究结果方面，在长达 161,047.75 人年的随访期间，共记录到 3,562 例死亡事件，其中 1,214 例死于心血管疾病，680 例死于癌症。Kaplan - Meier 生存曲线和 Cox 回归模型分析表明，血镉水平越高，全因、心血管疾病和癌症死亡率的风险越高，且未发现非线性关系。在完全调整模型中，最高镉四分位数组的全因死亡率风险比（HR）为 2.17（95% 置信区间 [CI]：1.69 - 2.79），心血管疾病死亡率 HR 为 2.06（95% CI：1.41 - 3.02），癌症死亡率 HR 为 2.38（95% CI：1.47 - 3.85）。

进一步分析发现，血镉水平与除 UHR 外的所有生物标志物均呈显著正相关。在全因和心血管疾病死亡率方面，除 HDL 外，其他生物标志物水平升高均与死亡率增加相关；在癌症死亡率方面，仅 GGT 与之存在明显关联。中介分析显示，UA、NLR、MLR、NMLR 和 SIRI 部分介导了镉与全因和心血管疾病死亡率的关联，介导比例在 1.4% - 4.8% 之间；GGT 则介导了镉与全因和癌症死亡率的部分关联。

分层分析表明，无论糖尿病患者还是前驱糖尿病患者，镉暴露均与死亡率增加相关，且前驱糖尿病患者对血镉水平升高更为敏感，尤其是在癌症死亡率方面。按性别分层后，镉暴露在男性和女性中均与死亡率增加相关，且在女性中与癌症死亡率的关联更强。

敏感性分析通过多种方法进行，如使用 Fine - Gray 亚分布风险模型、纳入全血细胞计数原始值、排除随访两年内死亡和随访超过 15 年的参与者等，结果均表明研究结果具有稳健性。

研究结论和讨论部分指出，该研究首次在糖尿病和前驱糖尿病患者中进行大规模前瞻性队列研究，证实了镉暴露会增加这一群体的全因、心血管疾病和癌症死亡率，氧化应激和炎症生物标志物部分介导了这种关联。这一发现为理解镉暴露对糖尿病患者预后的影响提供了新视角，强调了在管理这些高危人群时，关注环境暴露的重要性。

然而，研究也存在一定局限性。血镉浓度主要反映近期暴露，无法准确评估长期健康影响；尽管调整了多种潜在混杂因素，但仍可能存在残余混杂；NHANES 的横断面设计限制了对变量随时间变化的评估；无法区分 1 型和 2 型糖尿病；公开的死亡率数据质量可能受多种因素影响。尽管如此，该研究依然为后续进一步研究镉暴露与糖尿病及相关疾病的关系奠定了基础，未来研究可针对这些局限性进行改进，为糖尿病和前驱糖尿病患者的健康管理提供更有力的依据。