综述：小胶质细胞胞葬作用——阿尔茨海默病神经炎症消退的新兴机制

《Journal of Neuroinflammation》：Microglia efferocytosis: an emerging mechanism for the resolution of neuroinflammation in Alzheimer’s disease

这篇综述系统阐述了小胶质细胞通过胞葬作用（efferocytosis）清除凋亡细胞（ACs）和Aβ斑块的双重机制，揭示了其在阿尔茨海默病（AD）神经炎症调控中的核心地位。文章深入解析了"Find-Me/Eat-Me"信号（如PS、MFG-E8）、关键受体（TREM2、MerTK）及通路（NF-κB、PI3K/Akt）的调控网络，提出增强胞葬作用可打破AD中"慢性激活小胶质细胞-炎症恶化"的恶性循环，为靶向神经免疫治疗提供了新思路。

　　

小胶质细胞的生物学特性

作为中枢神经系统（CNS）的常驻免疫细胞，小胶质细胞起源于卵黄囊祖细胞，其迁移受血管结构和细胞外基质调控。在发育过程中，它们通过整合素受体与纤连蛋白相互作用，参与突触修剪和神经元存活。最新单细胞测序揭示了疾病相关小胶质细胞（DAM）亚群的存在，其特征性基因如ApoE和TREM2与神经退行性疾病进展密切相关。

小胶质细胞的激活状态呈现连续谱系而非简单的M1/M2二分法。在稳态条件下，它们通过清除凋亡细胞维持神经环境稳定；而在AD病理环境中，长期暴露于Aβ寡聚体等刺激物会导致慢性激活状态。值得注意的是，IL-33通过ST2受体激活MAPK/NF-κB通路可增强吞噬活性，而HDAC抑制剂则能诱导促消退基因表达，实现小胶质细胞功能重编程。

胞葬作用的分子机制

这一精密过程包含四个关键阶段：趋化识别、信号传导、吞噬消化。凋亡细胞释放的"Find-Me"信号（ATP、S1P、CX3CL1）通过P2Y受体等途径招募小胶质细胞。最具进化保守性的"Eat-Me"信号——磷脂酰丝氨酸（PS）通过直接结合TIM4、BAI1等受体，或通过Gas6/MFG-E8桥接分子激活TAM家族受体（MerTK/AXL），进而触发ELMO1-DOCK180-Rac1信号轴驱动吞噬杯形成。健康细胞则通过CD47-SIRPα"Don't-Eat-Me"信号避免被误清除。

消化阶段涉及溶酶体融合和酸性环境创建，葡萄糖转运蛋白GLUT1上调促进乳酸释放，维持pH≈4的降解环境。这一过程还受到代谢调控，如AhR和IDO1通过影响巨噬细胞代谢状态来调节胞葬效率。

细胞互作与神经炎症调控

神经元-小胶质细胞对话通过释放ATP/P2Y受体信号引导迁移，而星形胶质细胞分泌的IL-4/IL-13可通过STAT6/Arg1通路促进小胶质细胞向修复表型转化。在AD中，这种精细平衡被打破，持续活化的微环境导致TREM2/Rac1通路功能受损。特别值得注意的是，Annexin A1通过PPARγ增强胞葬能力，而EphA4则通过抑制MerTK活性限制这一过程。

神经炎症在AD中形成恶性循环：Aβ斑块激活小胶质细胞释放IL-1β、TNF-α等促炎因子，进而通过NF-κB通路进一步抑制MerTK表达。线粒体DNA（mtDNA）泄漏激活的cGAS-STING通路，以及TLR4-TRAF6介导的IKK磷酸化，都加剧了这一炎症风暴。抑制NF-κB核转位（如通过GPER-ERK通路）可显著改善胞葬功能。

胞葬作用在AD中的三重角色

针对Aβ清除，MerTK/AXL受体介导的吞噬能有效减少斑块沉积，但慢性激活状态导致TREM2功能代偿不足。TRPV2离子通道通过调节钙流影响吞噬效率的创新发现，为靶向治疗提供了新切入点。

在炎症调控方面，成功胞葬可促使小胶质细胞分泌IL-10/TGF-β等抗炎因子，而失败则导致DAMPs释放。S100A9蛋白通过增强巨噬细胞胞葬能力，在脑缺血模型中显示出促进功能恢复的潜力。

神经保护方面存在微妙平衡：适度胞葬可清除毒性物质并促进突触重塑（如BDNF释放），但过度吞噬可能导致健康突触被误清除。ω-3脂肪酸衍生物通过促进特异性促消退介质（SPM）产生，在动物模型中展现出改善认知功能的潜力。

挑战与展望

当前研究面临小胶质细胞异质性解析、动物模型转化性等挑战。诱导多能干细胞（iPSC）技术构建的人源化模型与高分辨率活体成像技术的结合，将为精准调控胞葬作用提供新工具。未来研究需聚焦于：开发特异性激活DAM亚群的靶向策略、优化时空可控的基因编辑干预方案，以及建立基于胞葬效率的生物标志物评估体系。这些突破将推动神经免疫疗法从概念验证向临床转化迈进。