肥胖与血清微量营养素水平的遗传关联探秘：多变量孟德尔随机化分析新发现

《Eating and Weight Disorders - Studies on Anorexia, Bulimia and Obesity》：Establishing the relationships between obesity and genetically predicted serum micronutrient levels: a multivariable Mendelian randomization analysis

为探究微量营养素水平与肥胖的因果关系，研究人员开展 “Establishing the relationships between obesity and genetically predicted serum micronutrient levels: a multivariable Mendelian randomization analysis” 研究。利用孟德尔随机化（MR）分析，发现循环钙和硒水平升高与肥胖风险增加相关，为了解肥胖机制提供新视角。

　　在当今社会，肥胖问题愈发严重，如同一场 “健康危机” 席卷全球。据预测，到 2030 年，美国近一半人口将陷入肥胖困境，成年人中重度肥胖者也将接近四分之一。肥胖可不是简单的身材走样，它就像一颗 “定时炸弹”，会引发糖尿病、血脂异常，还与多种癌症紧密相连 。临床实践中，常用体重指数（BMI）衡量肥胖，BMI≥30（kg/m²）即为肥胖。

而微量营养素虽人体需求少，却在生命活动中扮演着关键角色，对肥胖患者的免疫系统、手术选择、患病易感性都有影响。但过往观察性研究受行为、社会、心理等因素干扰，难以明确微量营养素与肥胖的关系。于是，研究人员为揭开二者的因果关系，来自南方医科大学顺德医院胃肠外科的 Rui Zhou、Yanxiang Zhang 等研究人员开展了一项多变量孟德尔随机化（MR）分析研究，相关成果发表在《Eating and Weight Disorders - Studies on Anorexia, Bulimia and Obesity》上。

研究人员主要运用了以下关键技术方法：从全基因组关联研究（GWAS）数据库（IEU OpenGWAS project 数据库）获取肥胖患者数据，分为肥胖 1 级（BMI≥30 kg/m² ）、2 级（BMI≥35 kg/m² ）、3 级（BMI≥40 kg/m² ），对照组 BMI 均小于 25 kg/m² 。以从大规模欧洲血统 GWAS 中筛选出的单核苷酸多态性（SNPs）作为评估微量营养素（硒、锌、铜等 15 种）的遗传工具。运用 MR 分析评估因果关系，用逆方差加权（IVW）等多种方法进行分析，并通过多种检验评估异质性和多效性 。

研究结果如下：

• MR 估计：通过 IVW 法和 MR 估计，在肥胖 1 级患者中，发现硒（优势比 [OR]：1.018，95% 置信区间 [CI] 1.003 - 1.163，p = 0.041）和钙（OR：1.478，95% CI 1.128 - 1.935，p = 0.005）水平与肥胖高风险正相关；在肥胖 2 级患者中，铁摄入与肥胖风险呈负相关；肥胖 3 级患者中未发现显著关联。单变量 MR（UVMR）分析进一步证实了肥胖 1 级患者中钙、硒与肥胖风险的高关联。
• 多变量 MR（MVMR）分析：对钙和硒数据进行 MVMR 分析，结果显示钙（OR：1.625，95% CI 1.260 - 2.097）和硒（OR：1.064，95% CI 1.000 - 1.131）均可独立对肥胖产生因果影响。
• 敏感性分析：在肥胖 1 级中，钙和硒相关的 SNPs 的总 F 统计量分别为 466.76 和 168.45 ，多种检验表明无显著异质性和水平多效性，各敏感性分析结果稳健；肥胖 2 级中，铁相关 SNP 的总 F 统计量为 275.28，同样无显著异质性和水平多效性，结果稳健。

研究结论和讨论部分指出，该研究首次揭示循环钙和硒水平升高与肥胖风险增加呈正相关，为肥胖的潜在机制研究提供了宝贵线索。钙稳态在调节肥胖患者内质网应激、炎症信号和糖异生过程中起关键作用 。硒则可调节前脂肪细胞的增殖、分化和脂肪形成，影响胰岛素信号传导和脂解 。但该研究也存在局限性，如 MR 无法完全消除残余偏差，研究结果可能仅适用于欧洲人群，且可能因样本量不足未检测到部分微量营养素与肥胖的弱关联。尽管如此，该研究仍具有重要意义，为肥胖研究开辟了新方向，后续还需大规模临床随机对照试验进一步验证研究结果，以明确基因预测的钙和硒水平是否为肥胖风险因素，为肥胖的预防和治疗提供更坚实的理论依据。