Esaxerenone通过特异性阻断盐皮质激素信号通路减轻高血糖ApoE KO小鼠动脉粥样硬化：一项不依赖血压和糖脂代谢调节的研究

《Scientific Reports》：Blocking mineralocorticoid signaling with esaxerenone reduces atherosclerosis in hyperglycemic ApoE KO mice without affecting blood pressure and glycolipid metabolism

本期推荐：日本川崎医科大学团队发现新型MR拮抗剂esaxerenone通过抑制氧化应激和炎症显著延缓糖尿病模型动脉粥样硬化进展。研究采用ApoE KO小鼠模型和HASMCs细胞实验，证实该药物在不影响血压、血脂和血糖的情况下，能降低主动脉斑块面积23%、减少炎症因子IL-1β和MCP-1表达，为糖尿病心血管并发症治疗提供新靶点。

　　

在心血管疾病领域，动脉粥样硬化犹如潜伏的"沉默杀手"，全球约三分之一的死亡与之相关。糖尿病患者的血管内皮更易受损，这背后隐藏着一个关键角色——盐皮质激素受体(MR)。当MR被醛固酮激活时，会通过NADPH氧化酶引发氧化应激风暴，促进血管炎症和斑块形成。传统MR拮抗剂如螺内酯虽有效，但会干扰血压和血脂代谢，犹如"杀敌一千自损八百"。日本川崎医科大学的研究团队将目光聚焦于新型选择性MR拮抗剂esaxerenone，试图解开一个关键科学谜题：能否在不扰动代谢指标的前提下，精准阻断MR信号通路来遏制动脉粥样硬化？

研究团队构建了 streptozotocin(STZ)诱导的糖尿病ApoE KO小鼠模型，这个"双打击"模型同时具备高血糖和易发动脉粥样硬化的特征。实验设计采用2×2因子设计：糖尿病/非糖尿病×esaxerenone治疗/对照，给药周期8周。关键技术包括：1) 通过尾静脉血压监测和代谢笼收集尿液评估8-OHdG（氧化应激标志物）；2) 实时定量PCR检测主动脉炎症因子mRNA表达；3) Sudan IV染色定量主动脉弓斑块面积；4) 人主动脉平滑肌细胞(HASMCs)培养验证药物直接作用。

在"代谢参数与血压无显著变化"的结果部分，数据显示esaxerenone组与对照组在空腹血糖（非糖尿病组103.5±13.1 vs 87.3±6.8 mg/dL）、总胆固醇（142.2±12.5 vs 152.0±14.4 mg/dL）和收缩压（96.1±2.5 vs 98.8±4.5 mmHg）等指标上均无统计学差异，证实其独特的不干扰代谢特性。

"糖尿病小鼠主动脉弓斑块显著减少"部分揭示惊人发现：糖尿病esaxerenone组斑块面积较对照组减少23%（p<0.05），而非糖尿病模型未见此效应。这提示高血糖环境可能放大了MR信号通路的有害作用。

"氧化应激与炎症因子下调"部分显示：糖尿病esaxerenone组尿8-OHdG降低42%，主动脉IL-1β和MCP-1 mRNA表达分别减少35%和28%（均p<0.05）。这如同切断了炎症反应的导火索，从分子层面解释了斑块减小的机制。

"斑块稳定性相关标志物改善"部分发现：糖尿病组VCAM-1和ICAM-1表达下降约30%，MMP-2（基质金属蛋白酶2）降低25%，显示esaxerenone可能通过稳定斑块结构预防破裂风险。

体外实验"HASMCs中的抗炎效应"证实：100 nM esaxerenone使LPS刺激的细胞IL-6表达降低40%，VCAM-1减少32%，直接验证其对血管平滑肌细胞的保护作用。

这项研究开创性地证明：esaxerenone如同精准的"分子手术刀"，特异性切断MR-NADPH氧化酶-炎症轴，在不扰动全身代谢的情况下实现动脉粥样硬化防护。其临床意义在于：1) 为糖尿病心血管并发症提供"代谢中性"的治疗选择；2) 揭示血管平滑肌细胞MR是抗动脉粥样硬化新靶点；3) 不同于传统MR拮抗剂的降压作用，esaxerenone的独特机制可能适用于血压正常患者。未来研究可延长干预时间，探索非糖尿病模型的长期效果，并进一步解析MR调控血管细胞焦亡（pyroptosis）的具体通路。这项发表于《Scientific Reports》的研究，为糖尿病心血管疾病的精准治疗点亮了新曙光。