内侧前额叶谷氨酸对急性应激的反应与雌性恒河猴社会从属地位的关联：解析应激适应的神经生物学机制

《Translational Psychiatry》：Medial prefrontal glutamate response to acute stress is associated with social subordination in female rhesus macaques

为探究慢性心理社会应激与精神疾病的关联机制，埃默里大学研究人员以雌性恒河猴为对象，开展内侧前额叶谷氨酸（Glu）应激反应适应性研究。结果发现社会从属相关行为可预测 Glu 应激反应，这有助于理解应激适应的神经生物学机制。

　　在精神疾病的研究领域中，慢性心理社会应激与精神疾病的关联早已被确认，但其中的病理生理机制却始终蒙着一层神秘的面纱。过往研究发现，谷氨酸系统在应激相关障碍的病理生理学中可能扮演着关键角色，可不同研究得出的结果却相互矛盾，谷氨酸在应激适应和适应不良反应中的确切作用依旧扑朔迷离。与此同时，在人类研究中，对慢性应激的评估往往依赖于相对简短的回顾性自我报告，难以精准定位特定类型的应激源。而且，在高度社会化的物种里，社会从属、排斥或隔离等应激源与不良行为结果之间的联系最为紧密，可在人类研究中，研究人员对这些社会暴露的实验控制极为有限。为了突破这些困境，深入探究应激适应的神经生物学机制，埃默里大学（Emory University）、埃默里医学院（Emory School of Medicine）以及埃默里国家灵长类研究中心（Emory National Primate Research Center）的研究人员展开了一项极具意义的研究。他们以雌性恒河猴为研究对象，利用磁共振波谱（MRS）技术，对急性应激后内侧前额叶皮层（mPFC）谷氨酸的变化进行研究。最终发现，社会从属相关行为能预测谷氨酸的应激反应，这一成果发表在《Translational Psychiatry》杂志上，为深入理解应激适应的神经生物学机制提供了关键线索，有助于推动相关精神疾病治疗方法的研发 。

研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先，通过行为学观察，使用既定的猴子行为图谱，对 17 只成年雌性恒河猴在 10 周内的攻击、服从、亲和以及焦虑样行为进行观察记录，从而获取行为数据 。其次，采用磁共振波谱（MRS）技术，在 3T 磁场下，对猴子在急性应激操作（从社会群体中移至陌生地点）后和适应新地点后的 mPFC 谷氨酸水平进行扫描检测。此外，采集血液样本，测定血浆中的皮质醇、白细胞介素 - 6（IL - 6）和 C 反应蛋白（CRP）等指标，以评估应激反应和炎症水平 。

研究结果

1. 社会等级与观察行为的关联：研究人员分析了通过二元观察确定的社会等级与扫描前 10 周收集的观察行为变量之间的关系。结果发现，社会等级对服从不对称性有显著影响，等级较低的猴子表现出更多的服从行为；对攻击不对称性有一定影响；但与亲和行为和焦虑样行为无明显关联。这表明在扫描前的 10 周内，服从不对称性与既定社会等级的关联最为紧密。
2. 应激操作对周边标记物和 MRS 代谢物的影响：为验证应激诱导程序的有效性，研究人员检测了血浆皮质醇和 IL - 6 浓度。结果显示，在应激 MRS 扫描前，皮质醇和 IL - 6 浓度显著升高，在对照扫描前恢复到基线水平，证实了应激反应的存在。而对 MRS 代谢物的分析表明，急性应激扫描和对照扫描相比，所检测的代谢物（Glu、Glx、Cr 和 Cho）均无显著变化。
3. %ΔGlu 与服从行为不对称性的单变量关联：研究人员探究了社会从属地位对 mPFC 谷氨酸应激反应的潜在影响，发现服从行为不对称性是 %ΔGlu 的显著预测指标。表现出更多服从行为（表明社会从属地位较低和相关应激较少）的猴子，其 %ΔGlu 较高；而当猴子表现出的服从行为多于接受的服从行为（表明社会从属地位较高和相关应激较多）时，%ΔGlu 则会减弱。这一结果与人类研究中感知应激量表（PSS）得分和 %ΔGlu 的关系相似。
4. %ΔGlu 与其他行为维度的单变量关联：研究人员还研究了攻击行为不对称性、亲和行为和焦虑样行为与 %ΔGlu 的关系，结果发现这些行为与 %ΔGlu 均无显著关联，且纳入年龄和对照扫描谷氨酸 / 肌酸等因素后，结果未发生改变。
5. %ΔGlu 与周边应激和炎症标记物的单变量关联：研究人员测试了 %ΔGlu 与周边应激反应和炎症指标的关联，发现 %ΔGlu 与血浆皮质醇对数变化存在趋势性关联，在控制年龄和对照扫描谷氨酸 / 肌酸后达到显著水平；但与 IL - 6 对数变化无明显关联，与 CRP 也无关联。
6. %ΔGlu 与行为维度的多变量关联：通过交叉验证留一法（LOSO）和偏最小二乘法（PLS）回归分析，发现与服从和攻击相关的四个行为变量能显著预测 % Glu，而与亲和行为相关的三个行为指标则无此作用。且服从 / 攻击变量的预测能力显著强于亲和行为变量。

在研究结论和讨论部分，该研究成功在非人类灵长类动物模型中证明了适应性应激反应（AGR）的存在。具体而言，成年雌性恒河猴中，服从行为不对称性（与较低社会等级相关）的个体，其 mPFC 对急性应激的谷氨酸反应减弱。这一结果具有两方面重要意义：一方面，明确了与社会从属相关的行为变量对 AGR 的驱动作用，将此前关于社会从属对压力生物学影响的研究从周边扩展到了 mPFC，且聚焦于急性应激源引发的生物学反应，有助于揭示在社会从属背景下与新急性应激源相互作用的大脑系统；另一方面，为从机制层面探究 AGR 提供了一个可转化的非人类灵长类动物模型，有助于理解产生 AGR 的谷氨酸的细胞起源和功能作用。此外，该研究还发现，服从行为而非攻击行为与 AGR 相关，且社会从属对 AGR 的影响独立于对照扫描 Glu 水平，支持将 AGR 解释为一种正常生理功能的标记，可能参与应激暴露的稳态调节。不过，该研究也存在一些局限性，例如未研究 GABA 在应激适应中的作用、样本量较小、扫描顺序无法平衡、样本仅包含雌性个体、扫描前使用镇静和麻醉可能影响谷氨酸测量以及信号噪声比低等问题。但总体而言，该研究为深入理解应激适应的神经生物学机制奠定了重要基础，为后续研究指明了方向，有望推动精神疾病治疗领域的进一步发展。