全基因组与神经质交互分析揭示慢性疼痛相关抑郁症为独特遗传亚型，为精准治疗带来新希望

《Translational Psychiatry》：Genome-wide by trait interaction analyses with neuroticism reveal chronic pain-associated depression as a distinct genetic subtype

在慢性疼痛（CP）与抑郁症常共病的背景下，研究人员开展了以确定 CP 相关抑郁症是否为遗传上独特亚型、探究神经质在其中作用为主题的研究。通过分析英国生物样本库数据，发现 CP 相关抑郁症是有效亚型，神经质在调节抑郁症遗传风险中作用突出，为抑郁症精准治疗提供方向。

　　在医学领域，慢性疼痛（CP）和抑郁症常常相伴出现，这可不是个小问题。CP 患者中，近 50% 的人会被抑郁症找上门，二者之间还存在着紧密的遗传联系。然而，大家对于 CP 相关的抑郁症是否是一种独特的遗传亚型，以及神经质在其中扮演着怎样的角色，还知之甚少。

为了揭开这些谜题，来自匈牙利塞梅维什大学（Semmelweis University）的研究人员开展了一项研究。他们利用英国生物样本库（UK Biobank）的数据，进行了全基因组关联分析（GWAS）、全基因组与特质交互分析，还计算了多基因风险评分（PRS）。

研究人员首先对参与者进行了严格筛选，从 UK Biobank 庞大的数据中挑选出 121574 名发现样本和 196167 名目标样本。在这些样本中，通过特定的数据字段确定 CP 状态，用患者健康问卷 9 项（PHQ-9）总分评估当前抑郁程度，借助艾森克人格问卷神经质量表（EPIN-R）的 12 个项目衡量神经质特质。

主效应分析中，无论是 CP 组还是无疼痛（NP）组，在经过多重检验校正后，都没有找到与当前抑郁症显著相关的变异、基因或基因集。但在考虑神经质的交互作用时，情况就大不一样了。在 NP 组，大量显著变异被发现，这表明神经质在遗传易感性的表现中非常重要，不过这与研究人员之前认为神经质在 CP 组抑郁症症状出现中作用更大的假设相悖。而且，CP 组和 NP 组风险位点的领先单核苷酸多态性（SNP）没有重叠，这进一步显示出有 CP 和没有 CP 时出现的抑郁症之间存在差异。

在多基因风险评分（PRS）分析方面，对于当前抑郁症，基于 CP 组和 NP 组数据计算出的 PRS 分数都能对总目标样本的当前抑郁症状评分（CDS）有显著预测作用，但在交互模型中，PRS 分数与神经质的交互作用更明显。而对于终生抑郁症，PRS_CP在 CP 目标子样本中有显著预测作用，PRS_NP则没有，这有力地支持了 CP 相关抑郁症是独特亚型的观点。

此外，研究还发现了一些与抑郁症相关的基因和变异。比如在 NP 组主效应分析中，发现了与抑郁症相关的 DCC 基因；在 CP 组中，ERC2 和 CDH13 基因的多态性与抑郁症有关。还有 SORCS2 和 SDC2 等基因，它们在抑郁症和其他疾病中都发挥着重要作用，暗示了不同疾病之间可能存在共同的神经生物学机制。

这项研究意义重大。它证实了 CP 相关抑郁症具有独特的遗传特征，神经质在调节当前抑郁症遗传风险方面作用显著，且独立于 CP 状态。研究还发现了新的遗传风险多态性，涉及突触可塑性和转录调控等重要过程。这为抑郁症的精准治疗带来了新的方向，未来可以针对不同亚型的抑郁症，开展更有针对性的治疗研究。

研究中，研究人员主要用到了以下关键技术方法：一是利用 UK Biobank 数据进行样本筛选和表型确定；二是通过 GWAS 分析基因变异与抑郁症的关联；三是借助 SumHer 软件估计遗传相关性；四是运用 FUMA 和 MAGMA 等工具进行功能注释、基因和基因集分析；五是使用 LDpred2 软件计算 PRS 分数。

总之，该研究在抑郁症遗传背景研究方面取得了重要进展，为后续深入了解抑郁症的发病机制和精准治疗提供了坚实的基础。未来，还需要在不同种族人群中进一步验证这些发现，并深入研究 CP 亚型之间的差异，以推动精神医学领域的发展。