转移性去势抵抗性前列腺癌谱系可塑性的复杂系统发育分析揭示鳞状分化的动态演化

《npj Precision Oncology》：A complex phylogeny of lineage plasticity in metastatic castration resistant prostate cancer

编辑推荐：本研究针对转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）中腺癌与鳞状细胞癌（SCC）共存的罕见现象，通过多组学测序追踪6年病程的17份样本，首次揭示两种组织学亚型源自共同克隆起源，发现循环肿瘤DNA（ctDNA）可提前19个月预警鳞状转化，为临床监测治疗耐药和肿瘤演化提供新范式。

　　

前列腺癌作为男性最常见的恶性肿瘤之一，其治疗过程中最棘手的挑战莫过于去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的出现。当肿瘤细胞学会在雄激素剥夺环境下存活并增殖时，疾病便进入了致命阶段。更令人困扰的是，这些肿瘤还会像"变形金刚"一样改变自身特性——约20-30%的病例会转化为神经内分泌表型（NEPC），而对鳞状细胞癌（SCC）这种罕见转化的认知却近乎空白。Weill Cornell Medicine的研究团队在《npj Precision Oncology》发表的研究，通过追踪一例同时进展为腺癌和鳞状细胞癌的独特病例，绘制了迄今为止最完整的CRPC谱系可塑性图谱。

研究团队采用多维度技术策略：收集患者6年病程中12份肿瘤组织（含2份原发灶）和5份血浆样本进行全基因组测序（WGS，中位深度91.36X）和转录组测序；使用PyClone-VI构建22个克隆的系统发育树；通过JaBbA分析复杂结构变异（SV）；应用ichorCNA评估ctDNA肿瘤分数；结合DESeq2进行差异表达分析。

"克隆起源与演化轨迹"部分揭示：所有样本共享4个始祖克隆（C0-C3），其中C0携带ATM/FAT4驱动突变。鳞状肿瘤分化为两个独立谱系——谱系1（样本B/H/I/L）特征性携带CNTNAP2突变，谱系2（样本J/K）则保留腺癌转移克隆C8的遗传印记。值得注意的是，在脊柱鳞癌活检确诊前19个月，ctDNA中已检测到鳞状特异性突变克隆。

"基因组结构变异全景"显示：所有样本共享5号染色体chromothripsis（染色体碎裂）事件和4号染色体动态重排（初期表现为双微体DM，后期进化为断裂-融合-桥循环BFB）。腺癌样本中AR拷贝数增益（2-81拷贝）与组织特异性表达显著相关，而鳞状样本始终保持AR单拷贝状态。

"转录组特征解析"发现：腺癌组高表达KLK3（PSA）、TMPRSS2等AR靶基因（log2FC=-9.07），鳞状组则激活角蛋白（KRT6A/16）和ECM通路。TGF-β信号在鳞状组显著富集（P<0.001），提示其可能介导上皮-间质转化（EMT）过程。引人注目的是，不同解剖部位呈现组织学偏好性——所有肝转移灶均为腺癌，而肺转移多为鳞癌。

"液态活检监测价值"部分证实：阿比特龙治疗期间，ctDNA中腺癌克隆（AR依赖型）丰度下降48.5%，而鳞状克隆（C15）仅减少11.3%，这与患者PSA短暂下降但影像学持续进展的临床观察高度吻合。尸检样本进一步显示，AR基因在原发灶持续演化——从诊断时的三倍体进展为后期的复杂扩增结构。

这项研究首次系统描绘了前列腺癌向鳞状分化的完整分子轨迹，其突破性发现体现在三方面：临床层面，证实ctDNA可早期预警组织学转化；生物学层面，揭示TGF-β通路可能驱动非神经内分泌转分化；治疗层面，提示PSMA靶向治疗对AR阴性鳞状亚型可能无效。研究同时留下待解谜题——为何特定转移灶倾向于某种组织学表型？这种微环境选择压力是否可被干预？这些发现为开发针对肿瘤可塑性的监测手段和靶向策略奠定了关键基础。