耦合氨基酸池与核糖体库的非协调反馈导致大肠杆菌生长中的阻尼振荡

《Nature Communications》：

编辑推荐：本研究通过构建包含氨基酸池、ppGpp信号分子和转录调控的机制模型，扩展了"通量控制调控"(FCR)框架，首次揭示营养扰动下氨基酸池与核糖体分配间的非协调反馈会引发阻尼振荡现象，为细菌生长调控的动态响应机制提供了新见解。

　　在微生物生理学领域，细菌如何动态调控生长速率始终是核心科学问题。传统生长定律虽能预测稳态行为，却缺乏对调控机制的解析。特别是当环境营养条件突变时，细胞如何通过分子网络实现资源再分配的过程仍存在认知空白。这项由法国巴黎第七大学等机构合作的研究，通过整合ppGpp介导的营养感知与核糖体生物合成调控，构建了全新的动力学模型。

研究团队采用数学建模与实验验证相结合的策略。模型构建基于微分方程系统，包含氨基酸池动态方程、核糖体分配方程和转录调控方程。实验部分采用微流控"mother machine"装置进行单细胞观测，结合批量培养实验，监测营养上移过程中生长速率和核糖体分配的变化。数据分析采用滑动窗口平均法处理光密度(OD)数据，并通过变异系数筛选稳态生长群体。

结果部分，"理论模型描述营养变化的响应"显示：通过引入氨基酸池动态方程(dψ_A/dt = νφ_P - εφ_R - λψ_A)和ppGpp浓度方程(G = CG^ref(ε?/ε - 1))，模型成功预测了稳态下生长速率与核糖体占比的定量关系。其中翻译延伸速率ε与氨基酸池ψ_A的关系ε = ε?ψ_A/(ψ_A + k_A)是关键创新点。

"模型重现稳态资源分配数据"证实：模型不仅复现了经典生长定律，还新增了对氨基酸池大小(ψ_A)和ppGpp浓度(G)的预测能力。特别值得注意的是，模型预测的ppGpp与核糖体占比(φ_R)的反比关系与实验数据高度吻合。

"向新稳态弛豫呈现阻尼振荡"部分揭示：营养上移后，所有变量（包括生长速率λ、核糖体占比φ_R和氨基酸池ψ_A）均表现出衰减振荡。相空间分析显示φ_R与ψ_A形成螺旋收敛轨迹，表明系统存在内在反馈机制。

"阻尼振荡与转录延迟无关"通过对比即时转录模型(τ_χ=0)与完整模型证明：振荡源于氨基酸池与核糖体分配间的非协调反馈，而非转录延迟。线性稳定性分析发现系统在生理参数范围内始终具有负实部特征值，保证稳态稳定性。

"核糖体/前体反馈促成振荡"对比研究显示：相较于通量平衡模型(FPM)和经典FCR模型，只有本研究的完整机制模型能重现实验观察到的振荡现象。关键差异在于明确描述了ψ_A与φ_R的双向反馈：核糖体消耗氨基酸（负向），而氨基酸通过ppGpp上调核糖体合成（正向）。

实验验证部分，通过重新分析微流控数据和开展新实验，在单细胞水平观测到生长速率和核糖体占比的明显超调现象。批量培养中约半数重复出现预期振荡，时间尺度与模型预测的2小时峰值相符。

结论指出，这种振荡行为反映了细菌生长调控的"恒温器"特性：ppGpp作为传感器，核糖体作为效应器，通过非协调反馈实现环境适应。该发现不仅完善了对细菌应激响应的理解，更提示不同生物（如酵母）可能采用类似的动态调控策略。研究建立的框架为预测复杂环境下微生物行为提供了新工具，在合成生物学和抗生素治疗等领域具有应用前景。