无需介质！活化玻碳电极实现烷烃的电化学杂芳基化与酰胺化研究

为解决未活化 C (sp3) - H 键功能化的难题，研究人员开展了利用活化玻碳电极（AGCE）进行烷烃电化学杂芳基化和酰胺化的研究。结果表明该方法可有效实现相关反应，且条件温和、无需介质，为有机合成提供了新途径。

　　

在有机合成领域，未活化的 C (sp3) - H 键功能化一直是个颇具挑战性的难题。这类 C (sp3) - H 键广泛存在于脂肪族化合物中，而脂肪族化合物在制药、农药等众多行业都至关重要。直接对 C (sp3) - H 键进行选择性修饰，是转化脂肪族化合物最理想的方式，但未活化的 C (sp3) - H 键键能较强（如环己烷的 BDE = 99 kcal/mol），使得其功能化困难重重。

此前，化学家们尝试了多种方法来攻克这一难题，比如经典的分子内 Hofmann - L?ffler - Freytag 反应，利用导向基团的金属催化策略，半导体参与的多相光催化活化，以及金属催化的无导向 C - H 功能化等。近年来，催化和可调的氢原子转移（HAT）试剂成为研究热点，它能均裂不同的 C - H 键，生成碳中心自由基。然而，现有的一些方法仍存在不足，例如使用的硫酸等氧化介质过于活泼，不利于反应放大，且多数方法需要添加外部化学氧化剂，会产生化学废弃物。

在这样的背景下，西班牙阿利坎特大学（Universidad de Alicante）的研究人员 Irene Bosque、Jose C. Gonzalez - Gomez 和 Loris Laze 展开了深入研究。他们的研究成果发表在《Communications Chemistry》上，为解决未活化 C (sp3) - H 键功能化的问题带来了新的曙光。

研究人员采用的主要技术方法包括电化学实验、多种材料表征技术以及机理研究实验。在电化学实验中，他们通过控制电流、电压等参数进行反应；利用循环伏安法（CV）监测玻碳电极（GCE）的活化过程；借助 X 射线光电子能谱（XPS）、拉曼光谱（Raman spectroscopy）、扫描电子显微镜（SEM）和能量色散 X 射线光谱（EDX）等技术对电极表面进行分析；通过添加自由基捕获剂、测定氘动力学同位素效应（KIE）等手段进行机理研究。

研究结果如下：

• 反应条件优化：以勒皮啶和环己烷为模型底物，研究人员对反应条件进行了优化。最初使用普通玻碳电极（GCE）时，目标产物收率较低。尝试不同的吡啶 N - 氧化物作为 HAT 试剂、不同的电极组合，以及将 2,6 - 二甲基吡啶锚定在 GCE 上进行反应，收率均不理想。令人意外的是，用间氯过氧苯甲酸（MCPBA）氧化未锚定吡啶 N - 氧化物的裸 GCE 后，反应收率显著提高。最终，使用磷酸盐缓冲液对 GCE 进行氧化得到活化玻碳电极（AGCE），在优化条件下，目标产物收率可达 94% 。

• 底物范围拓展：在确定了最佳反应条件后，研究人员对底物范围进行了拓展。对于 Minisci 反应，不同取代基的喹啉与环己烷反应，能以中等至良好的收率得到相应的环己基衍生物。其他氮杂芳烃，如 2,2’ - 联喹啉、菲啶，甚至天然的辛可宁也能参与反应。不同的 C - H 底物，如环烷烃、二氧六环、新戊醛、金刚烷等，也都能顺利反应，并表现出一定的选择性。在研究过程中，还意外发现了 Ritter 型反应，且该反应对 C1 位具有高度选择性。对 Ritter 反应条件优化后，研究人员考察了不同底物，发现金刚烷及其衍生物、环庚烷、环辛烷、茚满等都能与乙腈反应，生成相应的乙酰胺产物。

• AGCE 电极表征：为深入理解反应机理，研究人员对 AGCE 电极进行了全面表征。CV 监测发现 GCE 活化后出现新的氧化还原峰，表明表面生成了醌 / 氢醌结构。接触角测试显示 AGCE 表面更亲水；红外分析（IR）表明其表面存在羟基；XPS 分析表明 AGCE 表面 O 1s 含量增加，C = O 和 C - O 基团增多，C - C 和 C = C 基团减少；拉曼光谱显示 AGCE 表面 sp2 杂化碳占主导；SEM 和 EDX 分析表明 AGCE 表面含有约 28% 的氧原子。这些结果均表明，缓冲液处理可在 GCE 表面生成含氧官能团，活化表面以促进 HAT 过程。

• 反应机理探究：通过添加 β - 蒎烯、1,1 - 二苯乙烯、TEMPO、CuCl?等自由基捕获剂，研究人员证实了反应过程中烷基自由基的存在。测定氘动力学同位素效应（KIE）发现，通过 HAT 形成烷基自由基不是反应的决速步骤，但 C - H（D）键断裂步骤形成的烷基自由基平衡浓度会影响后续的决速步骤。基于上述研究，研究人员提出了可能的反应机理：AGCE 表面经电化学氧化形成氧中心自由基，促进烷烃的 HAT 过程，生成烷基自由基。在 Minisci 反应中，烷基自由基被质子化的氮杂芳烃捕获，经去质子化、再次氧化和去质子化得到产物；在 Ritter 反应中，烷基自由基进一步氧化形成烷基阳离子，再与乙腈等亲核试剂反应，经水合得到乙酰胺产物。

• 反应放大及实用性验证：研究人员对 Minisci 反应进行了放大实验，1.5 mmol 规模的反应收率比 0.25 mmol 规模更高。此外，他们还使用普通电池驱动 Minisci 和 Ritter 反应，得到了与控制电流强度下相当的结果，这表明该反应具有良好的实用性和简便性。

研究结论和讨论部分指出，研究人员成功开发了一种简单的电催化方法，仅使用 AGCE 作为 “HAT 促进剂” 和电极，就能实现未活化 C (sp3) - H 键的功能化。形成的烷基自由基可通过 Minisci 交叉脱氢偶联（CDC）反应与多种氮杂芳烃偶联，或在 Ritter 反应中进一步氧化并与腈类反应。该方法在放大反应和使用普通电池作为电源时表现出色，且 AGCE 可在温和的电化学条件下用磷酸盐缓冲液活化。机理研究证实了自由基的存在，并提出了合理的反应机理。这一研究成果为有机合成领域提供了一种绿色、高效、简便的新方法，具有重要的理论意义和应用价值，有望推动相关领域的进一步发展。