揭示乳腺癌发展新机制及潜在治疗策略

《Cell Death & Disease》：Oncogenic activation of SMYD3-SHCBP1 promotes breast cancer development and is coupled with resistance to immune therapy

为探究乳腺癌发生发展机制及治疗策略，澳门大学等机构的研究人员开展了关于 BRCA1 缺陷与 SMYD3-SHCBP1 信号通路在乳腺癌中作用的研究。结果发现该信号通路促进乳腺癌发展并导致免疫治疗耐药，联合曲美替尼（trametinib）和 αPD1 治疗可改善疗效，为乳腺癌治疗提供新方向。

　　

在全球范围内，乳腺癌的发病率不容小觑，2020 年全球有 226 万新发病例和 68.5 万死亡病例。其中，5 - 10% 的乳腺癌与 BRCA1/2 等基因的种系突变有关，还有约 0.2 - 3.8% 为妊娠相关乳腺癌（PABC）。PABC 的临床进程更为凶险，死亡率较高。目前，BRCA1 在 PABC 中的作用尚不明晰，且雌激素 / 雌激素受体 α（E2/ERα）信号在 PABC 中的作用机制也不清楚，尽管多数 PABC 不表达 ERα，但有研究表明雌激素可能对 Brca1 突变细胞和小鼠有影响。为了深入探究这些问题，澳门大学等机构的研究人员开展了相关研究。该研究成果发表在《Cell Death and Disease》上，为乳腺癌的研究和治疗带来了新的曙光。
研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先是染色质免疫沉淀测序（ChIP-seq）和 RNA 测序（RNA-seq），从基因层面分析相关变化；其次通过构建多种小鼠模型，包括 Brca1 条件性敲除小鼠、携带特定突变的小鼠等，在体内模拟疾病进程；此外，细胞实验如细胞转染、双荧光素酶报告基因检测等也用于探究基因调控机制。研究样本包括小鼠的乳腺上皮细胞、肿瘤组织，以及来自美国武装部队病理研究所和美国病理登记处（AFIP & ARP）的人类乳腺癌样本。
下面来看具体的研究结果：

1. Brca1 缺陷的乳腺组织转录活性异常增加：研究人员从野生型（WT）和 Brca1 条件性敲除（Brca1^MKO）小鼠中分离处女（V）和怀孕 12 天（P12）的乳腺上皮细胞进行分析。发现 Brca1^MKO小鼠 P12 乳腺组织中 H3K4me3 阳性细胞增多，H3K9me3 阳性细胞减少，相关基因表达上调，涉及 PI3K/AKT、MAPK 等多条肿瘤促进通路，且 Brca1 缺陷可能增加 ERα 的结合。

2. Smyd3 在 Brca1^MKO小鼠癌前乳腺组织和肿瘤中上调：通过比较分析，筛选出 Smyd3 等可能受 Brca1 调控且参与肿瘤发生的基因。实验证实，Smyd3 在 Brca1^MKO小鼠的癌前和肿瘤组织中表达增加，在人类 PABC 和部分乳腺癌中也有类似情况，表明其可能是潜在的致癌启动因子。

3. ERα 和 Smyd3 信号促进 Brca1 缺陷小鼠乳腺肿瘤进展：研究发现，E2 处理可诱导 Smyd3 及其下游基因表达，而他莫昔芬可抑制这种诱导。同时，Brca1 对 Smyd3 启动子有负向调控作用，ERα 有正向调控作用。在动物实验中，怀孕会促进 Brca1 突变小鼠乳腺肿瘤的发生，ERα 信号增强会促进 Brca1 突变细胞在体内的增殖和肿瘤生长。

4. Smyd3 通过 Shcbp1 激活 Kras/MAPK 信号通路：KEGG 通路分析显示，Smyd3 可能通过 Shcbp1 激活 Kras/MAPK 等致癌通路。实验表明，Smyd3 可调节 Shcbp1 表达，影响 Kras-MAPK 信号通路的蛋白水平，抑制 Smyd3 或 Shcbp1 可减弱该通路活性。

5. 沉默 SMYD3 或 SHCBP1 抑制乳腺肿瘤生长：在体内外实验中，抑制 Smyd3 或 Shcbp1 可显著抑制肿瘤生长，降低相关蛋白水平，改善脾脏免疫异常，在多种细胞系和小鼠模型中均得到验证。

6. 升高的 Smyd3-Shcbp1 信号塑造乳腺肿瘤的免疫抑制微环境：研究发现，Smyd3-Shcbp1 信号可调节肿瘤免疫微环境（TIME）。高表达 Smyd3 和 Shcbp1 会增加肿瘤中的髓源性抑制细胞（MDSCs），减少效应 T 细胞，抑制 T 细胞增殖，且该过程与 PD-1/PD-L1 相互作用有关，在小鼠和人类数据中均得到证实。

7. 曲美替尼（trametinib）和 αPD1 联合治疗逆转肿瘤进展中 Smyd3-Shcbp1 的表达：曲美替尼（trametinib）可抑制乳腺肿瘤生长，联合 αPD1 治疗效果更显著，能减少 MDSCs，增加效应 T 细胞，降低 Smyd3 和 Shcbp1 的表达，提高肿瘤对 αPD1 治疗的敏感性。
   研究结论和讨论部分指出，BRCA1 缺陷与 ERα 信号共同增强 SMYD3-SHCBP1 表达，激活下游信号，促进小鼠乳腺肿瘤形成。怀孕时，Brca1 可拮抗 E2/ERα-SMYD3-SHCBP1 致癌轴，维持基因组完整性。SMYD3 是 BRCA1-ERα 信号的重要介质，在多种癌症中高表达。该研究揭示了 BRCA1、E2/ERα 与下游信号相互作用抑制肿瘤形成的机制，并为乳腺癌治疗提供了新的策略，即通过联合曲美替尼（trametinib）和 αPD1 抑制 Smyd3-Shcbp1 信号，有望改善乳腺癌患者的治疗效果。