SERPINA3：预测脑出血患者长期神经功能预后及死亡风险的潜在生物标志物

《Cell Death & Disease》：SERPINA3 predicts long-term neurological outcomes and mortality in patients with intracerebral hemorrhage

为解决脑出血（ICH）患者长期预后难以预测的问题，研究人员开展了以 SERPINA3 为主题的研究。结果发现，SERPINA3 在 ICH 患者血浆中升高，与出血严重程度、NIHSS、GCS 评分及长期功能预后相关，或可作为 ICH 预后的生物标志物。

　　脑出血（Intracerebral Hemorrhage，ICH）是一种严重的中风亚型，具有高死亡率和高致残率。对于幸存者而言，长期的神经功能预后却难以预测，这是因为缺乏可靠的生物标志物。在临床实践中，虽然神经影像学技术能描述出血病灶特征，但无法检测大脑细胞和分子水平的变化，限制了其提供准确预后信息的能力。因此，寻找有效的生物标志物来预测 ICH 患者的长期预后，成为了医学领域亟待解决的重要问题。

首都医科大学附属北京天坛医院和天津医科大学总医院的研究人员开展了一项关于 SERPINA3（丝氨酸蛋白酶抑制剂 NA3）与 ICH 患者长期神经功能预后及死亡率关系的研究。该研究成果发表在《Cell Death and Disease》杂志上，为 ICH 的临床诊疗提供了新的思路和潜在方向 。

研究人员主要运用了以下关键技术方法：首先，利用空间转录组学技术分析慢性 ICH 患者尸检脑组织的分子特征；其次，构建小鼠 ICH 模型，包括自体血注射和胶原酶诱导两种方式；再者，对 250 例 ICH 患者和 250 例健康对照者进行血浆分析；最后，对部分患者进行 MRI 扫描及认知功能评估。

研究结果如下：

1. SERPINA3 在 ICH 患者脑组织中上调：通过对慢性 ICH 患者尸检脑组织的空间转录组学分析，研究人员发现与健康对照组相比，ICH 患者的丘脑和皮层呈现出不同的基因表达模式。共鉴定出 76 个在皮层差异表达的基因，208 个在丘脑差异表达的基因，其中 14 个为两者共享分子，SERPINA3 是丘脑和皮层中唯一在 GFAP⁺星形胶质细胞中均上调的基因，且原位免疫染色证实其主要由星形胶质细胞表达。
2. Serpina3n 在 ICH 小鼠模型中持续升高：在小鼠 ICH 模型中，从发病后第 1 天（PD1）到第 35 天（PD35）检测 Serpina3n（小鼠 SERPINA3 的同源物）的变化，发现其在急性和慢性阶段均显著升高，提示 Serpina3n 可能参与慢性神经炎症的调节。
3. 血浆 SERPINA3 在 ICH 患者中升高并与疾病严重程度相关：血浆分析显示，ICH 患者血浆 SERPINA3 水平显著高于健康对照组，且在发病后 36 小时左右达到峰值，随后下降，但在发病后 7 天和 14 天又有所升高。同时，SERPINA3 水平与出血体积（ABC/2 评分）、美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分呈正相关，与格拉斯哥昏迷量表（GCS）评分呈负相关，这表明其与疾病严重程度密切相关。
4. 血浆 SERPINA3 与 ICH 患者 6 个月后的白质损伤和认知状态相关：对 26 例患者发病 6 个月后的 MRI 扫描及认知评估结果显示，血浆 SERPINA3 在发病 7 天时与白质高信号（WMH）值呈正相关，与蒙特利尔认知评估（MoCA）评分呈负相关，说明其与慢性脑损伤及认知功能相关。
5. 血浆 SERPINA3 与 ICH 患者长期预后和生存相关：随访发现，发病 72 小时内较高的 SERPINA3 水平与 1、3、6、12 个月时改良 Rankin 量表（mRS≥3）评分相关，且该关联独立于 NIHSS 和出血体积。此外，SERPINA3 水平还能预测患者的生存情况，其最佳截断值为 7.493 ng/ml，高于该值的患者死亡风险显著增加。

研究结论和讨论部分表明，SERPINA3 作为丝氨酸蛋白酶抑制剂家族的一员，其表达受炎症和神经损伤诱导。本研究不仅证实了 SERPINA3 在 ICH 患者大脑中的存在及其相关通路，还揭示了其与患者长期预后和生存的关系，以及在疾病不同阶段的动态变化。然而，目前 SERPINA3 影响神经功能的具体机制尚不清楚，且研究存在一定局限性，如部分患者无法进行后续随访评估、MRI 测量样本量较小等。尽管如此，该研究为血浆 SERPINA3 作为预测自发性脑出血长期预后的生物标志物提供了有力证据，未来需要进一步研究以明确其在脑出血诊疗中的诊断和治疗意义。