Klotho 通过 Nrf2/HO-1 通路减缓草酸钙晶体诱导的肾衰老：开辟肾脏健康新路径

《Urolithiasis》：Klotho alleviates oxidative stress and mitochondrial dysfunction through the Nrf2/HO-1 pathway, thereby reducing renal senescence induced by calcium oxalate crystals

为探究 Klotho 对草酸钙（CaOx）晶体诱导的肾衰老的保护作用及机制，研究人员建立小鼠和体外细胞模型开展研究。结果发现 Klotho 可减轻氧化应激和线粒体功能障碍，降低肾衰老水平，该研究为肾衰老防治提供新方向。

　　Klotho 是一种主要由肾脏分泌的抗衰老蛋白（Klotho）。本研究旨在探索 Klotho 对草酸钙（CaOx）晶体诱导的肾脏衰老的保护作用以及相关潜在机制。研究人员通过腹腔注射乙醛酸（Gly）建立了 CaOx 晶体沉积的小鼠模型，并使用一水合草酸钙（COM）刺激 HK2 细胞构建体外模型。通过 β- 半乳糖苷酶（SA-β-gal）染色和衰老相关标志物的检测来评估肾脏衰老水平。在体外和体内过表达 Klotho，以此研究氧化应激、线粒体功能和肾脏衰老水平。接着，研究人员应用氧化应激清除剂 N - 乙酰半胱氨酸（NAC），并在 HK2 细胞中过表达或抑制核因子 E2 相关因子 2（Nrf2），评估 Nrf2 / 血红素加氧酶 1（HO-1）信号通路介导的氧化应激在 CaOx 晶体诱导的肾脏衰老中的作用。随后，在抑制 Nrf2 的同时过表达 Klotho，以确认 Klotho 是通过 Nrf2/HO-1 通路发挥其保护作用。最后，测量 Klotho 启动子的甲基化水平，并评估抑制 Klotho DNA 甲基化后 CaOx 晶体诱导的肾脏衰老程度。研究发现，过表达 Klotho 减轻了 CaOx 晶体诱导的氧化应激和线粒体功能障碍，从而降低了肾脏衰老水平。NAC 缓解了 CaOx 晶体诱导的肾脏衰老。过表达 Nrf2 减轻了 CaOx 晶体诱导的氧化应激和线粒体功能障碍，进而降低肾脏衰老水平；而敲低 Nrf2 则加剧了 CaOx 晶体诱导的氧化应激和线粒体功能障碍，导致更严重的肾脏衰老。过表达 Klotho 同时敲低 Nrf2 逆转了 Klotho 的保护作用。CaOx 晶体导致肾脏中 Klotho 的 DNA 甲基化水平升高，抑制 DNA 甲基化减轻了 CaOx 诱导的肾脏衰老。该研究揭示了 Klotho 通过 Nrf2/HO-1 通路影响肾脏氧化应激和线粒体功能，在草酸钙晶体诱导的肾脏衰老中发挥关键作用。