综述：肛周瘘患者克罗恩病（CD）的早期诊断：系统评价及肛周危险信号指数的开发

《Techniques in Coloproctology》：Early diagnosis of Crohn’s disease in patients presenting with a perianal fistula: systematic review and development of a perianal red flags index

本文通过系统文献回顾和回顾性队列研究，旨在识别肛周脓肿（PAA）或瘘（PAF）患者患 CD 的危险信号。研究发现年龄、家族史等因素与 CD 相关，所开发的肛周危险信号指数对早期识别有潜在 CD 风险的 PAF 患者具有良好预测价值，值得关注。

　　### 肛周瘘患者克罗恩病的研究背景
肛周脓肿（PAA）和肛周瘘（PAF）是令人痛苦的疾病，会导致疼痛、分泌物排出、活动受限和疲劳，严重降低患者的生活质量（QoL）。大多数 PAA 由隐窝腺感染引起，约三分之一的 PAA 患者会发展为 PAF。PAF 在欧洲的发病率约为每 10,000 人中有 1.2 - 2.8 人。克罗恩病（CD）是 PAF 的第二大常见病因，常影响年轻患者。在约三分之一的 CD 相关肛周疾病患者中，PAA 或 PAF 是疾病的首发表现，且肛周手术往往先于 CD 诊断。由于特发性或隐窝腺性 PAA/PAF 在普通人群中发病率较高，这些患者中 CD 的诊断常常延迟，可能需要数年时间。区分克罗恩病引起的 PAF 和隐窝腺性 PAF 非常重要，因为未经适当的多学科管理治疗 CD 相关 PAF，会增加患者肛门括约肌受损、疾病进展和生活质量下降的风险。本研究旨在通过系统文献回顾和回顾性匹配对照研究，识别提示 CD 的体征和症状，开发用于早期识别潜在 CD 风险患者的肛周危险信号工具。

研究方法

1. 系统文献回顾：依据 PRISMA 声明进行文献检索，检索多个数据库，包括 PubMed、EMBASE 和 Web of Science。检索词包括与 CD、肛周疾病和 “危险信号 / 诊断” 相关的医学主题词（MeSH）和自由文本。由两名 reviewers 独立筛选摘要，两名 reviewers 重复提取数据，如有分歧则咨询高级研究人员。研究预先在 PROSPERO 数据库注册。纳入标准为：患者有 PAA 和 / 或 PAF、先前未诊断出 CD、报告与 CD 诊断相关的临床特征、患者年龄≥16 岁、同行评审且研究中至少包含 10 名患者。排除标准为：瘘管有其他已知病因（医源性、恶性、藏毛窦）、综述和病例报告、动物研究以及非英语或荷兰语的出版物。记录研究特征、人口统计学数据和结局数据，主要结局是识别与 CD 相关的临床特征，同时评估所选研究中报告的 CD 发病率和诊断中位时间，并使用纽卡斯尔 - 渥太华量表（NOS）对纳入研究进行质量评估。
2. 回顾性匹配队列研究：在荷兰的一家非学术教学医院，确定 2012 年 9 月至 2023 年 3 月期间所有首次或复发性 PAF 且最终诊断为 CD 的成年患者（≥16 岁），排除 PAF 出现前已诊断 CD 的患者。将 CD 患者与同期隐窝腺性 PAF 患者按 1:3 进行匹配。研究获得医学伦理委员会批准，并遵循赫尔辛基宣言原则。所有患者均书面知情并可选择退出。研究人员向所有纳入患者发放包含系统回顾中确定的项目以及国际炎症性肠病研究组织（IO - IBD）肠腔 CD 危险信号指数项目的问卷，让患者回忆首次 PAF 期间经历的症状和体征。对患者报告的项目进行统计分析，比较克罗恩病 PAF 患者和隐窝腺性 PAF 患者的差异，进行单变量分析和多变量逻辑回归分析，通过受试者工作特征（ROC）曲线分析确定区分 CD 和非 CD 瘘管的阈值。

研究结果

1. 系统文献回顾：从 16,894 篇参考文献中最终纳入 8 篇文章，包括 5 项回顾性队列研究、2 项前瞻性队列研究和 1 项病例对照研究，共涉及 22,481 名患者。研究质量从中等到良好。与 CD 相关的体征和症状包括：CD 患者出现 PAF 时年龄更小；有 IBD 家族史与 CD 发展相关；腹部疼痛、腹泻、体重减轻、贫血、直肠失血等症状在 CD 患者中更为常见；CD 患者更常出现复杂 PAF、多个瘘管、前侧内口瘘管和直肠受累。CD 在 PAF 患者中的发病率为 7.5%，显著高于 PAA 患者（0.8%）。从肛周疾病到 CD 诊断的中位时间为 7.6（IQR 2.7 - 26.1）至 20.6（IQR 11.2 - 44.4）个月。
2. 回顾性匹配队列研究：共纳入 25 名最终诊断为 CD 的 PAF 患者和 75 名匹配的隐窝腺性 PAF 患者，问卷回复率为 100%，中位随访时间为 5 年（IQR 2 - 10）。单变量分析发现，7 个项目在 CD 组中显著更频繁出现，包括首次 PAF 的年龄、IBD 家族史、先前肛周手术干预次数、体重减轻、腹痛、腹泻和疲劳。多变量分析确定了 4 个与 CD 诊断独立相关的项目，即年龄＜40 岁、＞2 次先前肛周干预、体重减轻（3 个月内＞5%）和腹痛。这 4 个项目组成的危险信号指数对区分 CD 和非 CD 具有良好的判别价值（AUC 0.83 [95% CI 0.72 - 0.94]），添加单变量分析中其他相关项目仅略微提高判别价值（AUC 0.85 [95% CI 0.75 - 0.95]）。

研究讨论

关于 PAF 患者中 CD 临床特征（危险信号）的文献较少。本研究中系统回顾表明，仅患有 PAA 的患者中 CD 的发病率可忽略不计，而 PAF 患者中为 7.5%。回顾性研究确定了 4 个与潜在 CD 独立相关的项目，基于这些项目的肛周危险信号指数能较好地区分 CD 和非 CD。PAF 可能是 CD 的首发表现，且从肛周疾病到 CD 诊断的时间较长，强调了早期诊断的重要性，因为肛周 CD 患者疾病表型更具侵袭性，更易进行重大手术，且晚期诊断会增加括约肌损伤、疾病进展和生活质量下降的风险。早期识别 CD 症状对于早期诊断至关重要，使用仅包含 4 个项目的肛周危险信号指数是一种简单工具。然而，仅依靠临床症状诊断 CD 可能不够理想，还应考虑非侵入性生物标志物（如粪便钙卫蛋白（FCP））以及 MRI 和 / 或超声检查。本研究是首次系统分析 PAF 患者中与 CD 相关的体征和症状，并让匹配患者回忆首次 PAF 期间的 CD 相关症状，且研究在非学术中心进行，结果具有普遍性。但研究也存在局限性，如样本量有限、回顾性设计导致的潜在偏倚、无法收集瘘管特征数据等。未来需要更大规模的前瞻性研究来证实这些发现。总之，本研究确定了 PAF 患者中 CD 的几个危险信号，使用 “肛周危险信号指数” 可可靠地区分有 CD 风险和无 CD 风险的患者，有望帮助临床医生早期诊断 CD，减少诊断时间，改变疾病进展。