基于生理药代动力学（PBPK）模型的口服药物研发进展及其监管应用：助力药物开发与全球协调

《Pharmaceutical Research》：Advances in Physiologically Based Pharmacokinetic (PBPK) Modeling and its Regulatory Utility to Support Oral Drug Product Development and Harmonization

在口服药物研发中，PBPK 模型虽有应用但面临诸多挑战，如制定以患者为中心的溶出质量标准困难等。研究人员围绕 “Advances in PBPK Modeling and its Regulatory Utility for Oral Drug Product Development” 展开研究，发现结合多 pH 溶出研究等可解决部分问题，对推动药物研发和监管协调意义重大。

　　在口服药物研发的广阔领域中，生理药代动力学（Physiologically Based Pharmacokinetic，PBPK）模型犹如一颗闪耀的新星，逐渐崭露头角。然而，这颗新星在发光的过程中却遇到了重重阻碍。当前，在利用 PBPK 模型制定以患者为中心的溶出质量标准时困难重重，尤其是在考虑食物影响或不同疾病状态时，现有的模型难以准确模拟体内药物释放情况。而且，对于胃肠道（Gastrointestinal，GI）局部作用的药物产品，由于缺乏胃肠道不同部位的局部药物浓度测量数据，使得 PBPK 模型在局部生物利用度的验证方面举步维艰。

为了解决这些棘手的问题，美国食品药品监督管理局（FDA）和复杂仿制药研究中心（CRCG）携手举办了一场意义非凡的研讨会。众多来自 FDA、品牌和仿制药行业、咨询机构、学术界以及其他相关领域的专家齐聚一堂，共同围绕 “Advances in PBPK Modeling and its Regulatory Utility for Oral Drug Product Development” 这一主题展开深入研究。

研究人员通过一系列研究得出了诸多重要结论。在药物研发过程中，PBPK 模型展现出了多方面的实用价值。例如，在评估体外酒精剂量倾泻（ADD）对药物生物等效性（Bioequivalence，BE）的影响时，PBPK 模型能够结合不同 pH 条件下的溶出数据，准确预测药物的全身暴露情况。在评估阿托伐他汀片性别对 BE 评估的影响时，通过优化 PBPK 模型，可以有效预测不同性别患者的药物暴露趋势，为 BE 研究设计提供有力支持。

对于以患者为中心的溶出质量标准的制定，研究发现结合不同 pH 范围的多个溶出研究，能够更全面地模拟体内复杂的生理环境，有助于开发出更符合患者需求的溶出规范。同时，PBPK / 基于生理的生物药剂学模型（Physiologically Based Biopharmaceutics Modeling，PBBM）与参数敏感性分析（Parameter Sensitivity Analysis，PSA）相结合，能够深入剖析制剂的关键质量属性，为优化制剂和溶出方法提供科学依据。

在胃肠道局部作用药物产品的研究方面，虽然 PBPK 模型在局部生物利用度的验证上存在困难，但它可以通过整合生理和药物特性知识，预测虚拟人群中的潜在药代动力学差异，为 BE 评估提供重要参考。例如，在美沙拉嗪延迟释放片的案例中，通过建立 PBPK 模型，结合多阶段溶出数据和生理参数优化，能够有效评估受试产品在作用部位（结肠）的生物等效性风险。

此外，研究还强调了全球协调在口服药物研发中的重要性。国际人用药品注册技术协调会（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH）等组织在推动全球协调方面发挥着关键作用。通过共享知识和经验，制定统一的标准和指南，能够促进 PBPK 模型在全球范围内的广泛应用，提高药物研发的效率和质量。

该研究成果发表在《Pharmaceutical Research》上，为口服药物研发和监管提供了重要的理论依据和实践指导，对推动整个行业的发展具有深远意义。

在研究方法上，研究人员主要运用了以下关键技术：首先是 PBPK 建模技术，通过构建模型来模拟药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄过程；其次是体外溶出实验技术，获取不同 pH 条件下药物的溶出数据，为 PBPK 模型提供关键输入参数；另外，还运用了虚拟生物等效性（VBE）模拟技术，评估不同药物产品在虚拟人群中的生物等效性，辅助药物研发和监管决策。

研究结果具体如下：

• PBPK 模型在药物研发中的应用：通过多个案例研究，展示了 PBPK 模型在评估体外 ADD 对 BE 影响、性别对 BE 评估影响等方面的应用，为药物质量开发、溶出或粒径分布规格设定等提供支持。
• 以患者为中心的溶出质量标准制定：结合不同 pH 范围的溶出研究，可辅助制定更符合患者需求的溶出规范，PBPK/PBBM 与 PSA 结合有助于优化制剂和溶出方法。
• 胃肠道局部作用药物产品的研究：以美沙拉嗪延迟释放片为例，PBPK 模型可评估其在作用部位的生物等效性风险，为该类药物的研发和监管提供参考。
• 全球协调的机遇与挑战：探讨了利用 PBPK 模型实现口服药物产品全球协调的机遇，强调了数据和经验共享、沟通协作在推动全球协调中的重要性。

研究结论和讨论部分再次强调，PBPK 模型在口服药物研发和监管中具有重要价值，但仍面临一些挑战。未来，需要进一步加强全球合作与研究，共享知识和经验，不断完善 PBPK 模型，推动其在药物研发和监管领域的广泛应用，为提高药物质量、保障患者用药安全和促进全球医药行业的发展贡献力量。