右美托咪定通过调节 P2X4/BDNF 通路缓解大鼠瑞芬太尼诱导的痛觉过敏：一项潜在的镇痛新策略

《Neurochemical Research》：Dexmedetomidine Alleviates Remifentanil-Induced Hyperalgesia in Rats by Modulating the P2?X?4/BDNF Pathway

在临床中，患者使用大剂量术中瑞芬太尼后常出现阿片类药物诱导的痛觉过敏（OIH）。研究人员开展 “右美托咪定（DEX）对瑞芬太尼诱导的痛觉过敏（RIH）影响” 的研究。结果显示，DEX 能缓解痛觉过敏，下调 P2X4和 BDNF 表达。该研究为 RIH 的药物治疗提供新思路。

　　在临床麻醉的舞台上，瑞芬太尼凭借其超短效的药效和快速精准的滴定特性，成为了众多手术中的 “得力助手”，能迅速调控术中患者对有害刺激的反应，还能助力患者在全麻后快速恢复。然而，它却有着一个令人头疼的 “副作用”—— 会引发瑞芬太尼诱导的痛觉过敏（RIH）。这一现象就像隐藏在暗处的 “敌人”，患者在术后会对疼痛刺激变得异常敏感，不仅导致疼痛控制不佳，还可能引发心血管和脑血管意外、肺部感染、栓塞等一系列并发症，严重时甚至会增加患者的死亡率，部分患者还可能发展为术后慢性疼痛，极大地影响未来的生活质量。因此，探索 RIH 的潜在机制并找到有效的干预方法迫在眉睫。

为了解开 RIH 的谜团，宁夏医科大学总医院的研究人员勇挑重担，开展了一项极具意义的研究。他们将目光聚焦在右美托咪定（DEX）上，试图探究 DEX 是否能通过调节脊髓中的 P₂X₄受体和脑源性神经营养因子（BDNF）来减轻 RIH。该研究成果发表在《Neurochemical Research》上，为这一领域带来了新的曙光。

在研究过程中，研究人员运用了多种关键技术方法。首先，建立了大鼠手术切口疼痛模型，将大鼠分为对照组（NS 组）、仅切口组（I 组）、瑞芬太尼加切口组（RF 组）和右美托咪定加瑞芬太尼加切口组（DEX 组）。然后，采用行为学测试，包括机械痛觉过敏评估（使用校准的 von Frey 单丝测定爪 withdrawal 阈值（PWT））和热痛觉过敏评估（利用 PL - 200 热刺痛仪测量热爪 withdrawal 潜伏期（PWL）），来判断大鼠的疼痛程度。同时，运用蛋白质免疫印迹（Western - Blotting）、实时荧光定量聚合酶链反应（RT - qPCR）、免疫荧光染色、透射电子显微镜观察和脊髓切片的膜片钳记录等技术，从分子、细胞和组织层面深入分析相关指标的变化。

研究结果如下：

1. DEX 减轻瑞芬太尼诱导的机械和热痛觉过敏：通过行为学测试发现，与 NS 组相比，I 组术后 1 小时和 4 小时患侧疼痛阈值显著降低，但 1 - 3 天无明显差异；RF 组术后 2 天和 3 天对侧以及 1 小时、4 小时、1 天、2 天和 3 天患侧 PWT 和 PWL 均显著降低，表明瑞芬太尼诱导了痛觉过敏。而与 RF 组相比，术前注射 DEX 的大鼠双侧 PWT 和 PWL 显著增加，说明 DEX 能有效减轻痛觉过敏。
2. DEX 下调瑞芬太尼诱导的痛觉过敏中脊髓 P₂X₄和 BDNF 的表达：Western blot 分析显示，RF 组 P₂X₄和 BDNF 蛋白表达较 NS 组显著上调，而 DEX 处理组较 RF 组明显降低。免疫荧光分析表明，RF 组脊髓背角中 P₂X₄和 Iba1 共表达细胞数以及 BDNF 和 Iba1 共表达细胞数均显著高于 NS 组，DEX 处理后则显著减少，说明 DEX 有效抑制了它们与小胶质细胞的共表达。RT - qPCR 分析结果也显示，RF 组 P₂X₄和 BDNF mRNA 水平较 NS 组显著上调，DEX 处理组较 RF 组显著下降。
3. DEX 减轻瑞芬太尼诱导的脊髓突触结构变化：透射电子显微镜观察发现，与 NS 组相比，RF 组突触后密度（PSD）显著增加，突触间隙变窄；而 DEX 组与 RF 组相比，PSD 减少，突触间隙更明显，表明 DEX 有效缓解了瑞芬太尼诱导的突触结构变化。
4. DEX 逆转瑞芬太尼诱导的背角神经元兴奋性突触传递增强：膜片钳记录分析自发兴奋性突触后电流（sEPSC）发现，与 RF 组相比，DEX 组 sEPSC 的频率和幅度均降低，说明 DEX 能逆转瑞芬太尼诱导的背角神经元兴奋性突触传递增强。

综合研究结论和讨论部分，该研究表明腹腔注射 50μg/kg 的 DEX 可通过调节脊髓中的 P₂X₄受体和 BDNF，减轻大鼠的 RIH。DEX 不仅降低了机械性异常性疼痛和热痛觉过敏，还下调了 P₂X₄和 BDNF 的表达，改善了突触间隙的结构。这一研究成果为 RIH 的药物治疗提供了新的视角和策略，具有重要的临床意义。然而，研究也存在一定的局限性，如主要聚焦于脊髓小胶质细胞中 P₂X₄的表达，未考虑不同细胞类型的影响，且实验仅在雄性动物中进行，未涉及性别差异。未来的研究可在这些方面进一步深入，为 RIH 的治疗提供更全面、更精准的方案。