中国儿童自闭症谱系障碍中血清5-羟色胺的性别特异性影响：一项多中心研究

编辑推荐：为解析自闭症谱系障碍(ASD)性别差异的生物学机制，中国多中心团队对1,457名ASD儿童和1,305名典型发育(TD)儿童开展血清5-HT水平研究，发现男性ASD患者5-HT水平显著升高且与核心症状正相关、与神经发育负相关，首次揭示5-HT在ASD性别偏倚中的关键作用，为精准诊疗提供新靶点。

　　

自闭症谱系障碍(ASD)是一种复杂的神经发育性疾病，全球患病率已达1-2%，而男性患者数量是女性的4-5倍。这种显著的性别差异背后隐藏着什么生物学秘密？科学家们早已发现，超过25%的ASD患者存在外周血5-羟色胺(5-HT)水平升高的现象，这是ASD最早被确认的生物标志物。然而，半个多世纪以来，关于5-HT水平如何影响不同性别ASD患者的临床症状，以及其与神经发育的关系，始终存在争议。有的研究显示男性ASD患者5-HT升高更显著，有的则认为性别间无差异，这种矛盾可能源于样本量小、检测方法不一等局限。更重要的是，5-HT水平与ASD核心症状（如社交障碍、刻板行为）及神经发育指标的关联性尚未在性别维度上系统阐明。

为解决这些关键问题，重庆医科大学附属儿童医院领衔的全国13个城市研究团队开展了迄今为止最大规模的ASD儿童5-HT研究。这项发表在《Child and Adolescent Psychiatry and Mental Health》的工作，不仅揭示了5-HT在ASD中的性别特异性作用模式，更发现了其与临床症状、神经发育的精细关联，为理解ASD的性别偏倚机制打开了新视角。

研究团队采用了多中心横断面设计，从中国五大地理区域的13个城市招募2-7岁儿童，最终纳入1,387名ASD患儿和1,270名TD儿童。所有ASD诊断均依据DSM-5标准并经儿童自闭症评定量表(CARS)确认。通过高效液相色谱-质谱联用技术(HPLC-MS/MS)精确测定血清5-HT浓度，同时采用社会反应量表(SRS)、CARS和2016版儿童神经心理行为量表(CNBS-R2016)系统评估临床症状和神经发育水平。统计分析采用广义线性模型和多元线性回归，严格控制年龄等混杂因素。

血清5-HT水平的性别差异显著
研究发现，ASD组整体血清5-HT水平显著高于TD组，但这种差异完全由男性驱动——ASD男孩的5-HT中位数达137 ng/mL，显著高于TD男孩的134 ng/mL，而女孩组间无统计学差异。更引人注目的是，在ASD群体内部，男性5-HT水平也显著高于女性，提示5-HT代谢可能存在性别特异性调控机制。

5-HT水平与症状严重程度呈正相关
将ASD患儿按症状严重程度分层后，重度ASD患儿的5-HT水平(142 ng/mL)显著高于轻中度组(135 ng/mL)，这种差异在男性中尤为突出。多元回归分析显示，5-HT每升高一个单位，男性ASD患者的SRS总分增加0.257分，CARS总分增加1.110分，CNBS-R2016中的"沟通警示行为"分值增加0.389分，且这种关联具有剂量效应——处于5-HT第三四分位数的男孩，其社交认知、社交动机等核心症状评分显著高于第一四分位数组。

5-HT水平与神经发育呈负相关
在神经发育方面，5-HT水平与多项发育商数呈显著负相关：男性ASD患儿的5-HT水平每增加1单位，其粗大运动商数下降0.309分，适应行为商数下降0.255分，个人社交商数下降0.285分。分层分析进一步发现，伴有中重度发育迟缓(DD)的ASD男孩，其5-HT水平(149 ng/mL)显著高于无DD组(133 ng/mL)，而女性患者中未观察到这种关联。

这项里程碑式的研究首次在大样本中系统揭示了5-HT在ASD中的性别二态性作用。其核心发现是：升高的血清5-HT水平选择性地与男性ASD患者的症状严重程度正相关，同时与神经发育指标负相关，而女性患者则未表现出这种关联模式。这一发现为解释ASD男性患病率优势提供了潜在的生物学基础——可能是X染色体上的单胺氧化酶(MAOA)和5-HT转运体(SERT)基因的性别特异性表达，或是雌激素对5-HT系统的调节差异共同导致了这种性别偏倚。

从临床转化角度看，该研究确立了血清5-HT作为ASD性别特异性生物标志物的价值，为未来开发针对男性ASD患者的精准干预策略（如5-HT靶向治疗）提供了理论依据。特别是发现5-HT水平与发育迟缓的关联，提示监测外周5-HT可能有助于预测ASD患儿的神经发育预后。当然，该研究的横断面设计尚不能确定因果关系，未来需要开展纵向研究追踪5-HT动态变化与症状演变的关联，并深入探索中枢与外周5-HT的转化机制。但毋庸置疑，这项中国多中心合作成果为破解ASD性别之谜贡献了关键拼图，将推动该领域向"分性别诊疗"的新范式迈进。