前列腺癌抗激素治疗中，心血管风险的管理与预防：提升患者生存质量的关键探索

《Cardio-Oncology》：Addressing cardiovascular risks with a goal to prevent cardiovascular complications in patients undergoing antihormonal therapy for prostate cancer

为解决前列腺癌患者接受抗雄激素剥夺疗法（ADT）时心血管风险问题，研究人员开展了 ADT 与心血管疾病关系的研究。结果发现 ADT 会增加心血管疾病风险，提出多种管理和预防策略。这对优化前列腺癌治疗、保障患者心血管健康意义重大。

　　前列腺癌，这一男性健康的 “隐形杀手”，在全球范围内每年有超过 100 万例的新增报告，稳坐男性常见癌症的第二把交椅。虽说前列腺癌整体预后还算不错，超 97% 的患者确诊后能活过 5 年，但心血管疾病却成了这些患者非癌症死亡的 “头号元凶”。雄激素剥夺疗法（ADT）作为前列腺癌治疗的关键手段，能抑制癌细胞生长，却也给心血管系统带来了不小的麻烦，它会悄无声息地增加心血管疾病的发病风险，让患者的健康雪上加霜。正因如此，深入了解前列腺癌治疗相关的心血管风险，探寻有效的管理和预防策略，成为了医学领域亟待攻克的难题，这不仅关乎患者的生存，更影响着他们的生活质量。

为了找到破解这一难题的 “钥匙”，来自杜克临床研究所以及多个国家和地区的多所知名院校的研究人员联合开展了相关研究。他们的研究成果发表在了《Cardio-Oncology》杂志上，为前列腺癌治疗中心血管风险的管理提供了重要的参考。

在研究方法上，研究人员通过广泛收集各类临床数据，涵盖了大量前列腺癌患者的病例信息。其中包括基于人群的观察性研究，涉及众多不同病情阶段的前列腺癌患者；还有回顾性研究，对特定患者群体的心血管状况进行深入分析；以及前瞻性随机对照试验，像 PRONOUNCE 研究，对比不同 ADT 药物对心血管的影响。这些多样化的研究方法，从不同角度为研究提供了全面且有力的数据支持。

研究结果方面：

1. 心血管疾病在前列腺癌患者中的流行情况：研究发现，晚期前列腺癌患者的心血管疾病发生率明显高于普通人群。在对大量患者的研究中，约 4% 的患者有过心肌梗死病史，31% 患有高血压，20% 存在充血性心力衰竭，17% 经历过某种形式的中风。而且，接受 ADT 治疗的患者，心肌梗死和糖尿病的发病风险更高。例如，在一项研究中，接受 ADT 治疗的患者，心肌梗死的调整后风险比（HR）为 1.09；糖尿病的调整后 HR 为 1.33。还有研究显示，在进行 PET/CT 检查时发现冠状动脉钙化的前列腺癌患者，发生主要不良心血管事件（MACE）的概率高达 21%。同时，对美国退伍军人的分析还发现，心血管风险因素评估存在严重不足，超过五分之一的退伍军人未接受全面评估，在血脂筛查、糖尿病评估和肥胖评估方面都存在明显缺陷。
2. 雄激素剥夺疗法对心血管系统的影响：ADT 主要通过抑制睾酮合成来发挥抗癌作用，它分为手术去势（双侧睾丸切除术）和药物去势（使用促性腺激素释放激素（GnRH）激动剂或拮抗剂）。GnRH 激动剂起初会使促黄体生成素、促卵泡生成素和睾酮水平升高，随后会抑制这些激素的分泌；GnRH 拮抗剂则能直接抑制 GnRH 对垂体的作用，快速降低激素水平。然而，ADT 会引发一系列不利于心血管健康的生理变化，如导致瘦体重减少、脂肪增加，使总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和甘油三酯升高，还会增加胰岛素抵抗，引发 2 型糖尿病。此外，低睾酮水平会降低动脉顺应性，增加动脉僵硬度，进而导致高血压，这些变化都可能促使动脉粥样硬化斑块不稳定。研究还比较了不同类型 ADT 的心血管风险，发现 GnRH 激动剂的心血管风险高于睾丸切除术；联合雄激素阻断治疗会增加缺血性中风和心肌梗死的风险，而抗雄激素单药治疗风险较低。
3. PRONOUNCE 研究的启示：PRONOUNCE 研究将 GnRH 拮抗剂地加瑞克与 GnRH 激动剂亮丙瑞林进行对比，观察前列腺癌合并动脉粥样硬化性心血管疾病患者的心血管安全性。该研究是一项国际多中心前瞻性随机开放标签试验，共纳入 545 名患者。虽然由于招募速度慢和主要结局事件少提前终止，但研究结果显示，接受地加瑞克和亮丙瑞林治疗的患者，1 年时主要不良心血管事件发生率分别为 5.5% 和 4.1%，差异无统计学意义（HR 1.28；95% CI 0.59 - 2.79；p=0.53） 。同时，两种药物在肿瘤学结局上也没有差异。这表明，关于 GnRH 拮抗剂和激动剂的心血管安全性对比仍有待进一步研究。
4. ADT 及其辅助药物在肿瘤学结局中的益处：尽管 ADT 存在心血管风险，但在前列腺癌治疗中它有着显著的肿瘤学益处。对于局部晚期前列腺癌，ADT 可作为放疗的辅助治疗或术后辅助治疗；对于生化复发或前列腺特异性抗原（PSA）升高的患者，ADT 也有帮助；在转移性疾病中，ADT 可作为姑息治疗，预防严重并发症，延长患者生命。而且，许多 ADT 辅助药物或抗雄激素药物能为前列腺癌患者带来生存获益。例如，阿比特龙（一种雄激素生物合成抑制剂）联合泼尼松，以及恩杂鲁胺、阿帕他胺等雄激素受体抑制剂，都能显著提高患者的生存率。
5. 心血管疾病的管理和预防：为了降低前列腺癌患者的心血管风险，美国心脏病学会（ACC）和美国心脏协会（AHA）发布的心血管疾病预防指南具有重要指导意义。AHA 提出的 “Life’s Essential 8”，包括健康饮食、适量运动、戒烟、良好睡眠、控制体重、控制胆固醇、控制血糖和控制血压，为维持心脏健康提供了全面的方向。在饮食方面，多吃蔬菜、水果、豆类、坚果、全谷物和鱼类，减少加工肉类、精制碳水化合物、含糖饮料、胆固醇和钠的摄入，遵循地中海或植物性饮食模式，有助于降低心血管疾病风险。运动上，每周至少进行 150 分钟中等强度（3 - 5.9 代谢当量（METs））或 75 分钟高强度（≥6 METs）的运动，可降低动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险，但目前针对前列腺癌患者的运动建议还不明确。戒烟对降低心血管和肿瘤风险至关重要，可采用行为疗法或药物疗法辅助戒烟。良好的睡眠习惯也很关键，规律作息、避免睡前接触电子设备等有助于改善睡眠。控制体重方面，减肥对改善心血管健康有益，可通过综合生活方式干预和药物治疗实现。对于胆固醇、血糖和血压的控制，应根据指南进行监测和治疗，如他汀类药物用于控制胆固醇，二甲双胍、钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2）抑制剂或胰高血糖素样肽 1 受体激动剂（GLP1 - RA）用于控制血糖，联合非药物和药物疗法控制血压。

研究结论和讨论部分指出，前列腺癌患者往往存在显著的心血管风险因素，但在癌症诊断时这些因素常被忽视，而且癌症治疗可能会带来心血管毒性。因此，临床医生在治疗前列腺癌患者时，应充分考虑心血管风险，加强与心血管代谢和心血管肿瘤学专家的合作，优化心血管健康管理。虽然 PRONOUNCE 研究提供了一定的参考，但随着前列腺癌治疗方法的不断发展，仍需要更多的随机临床试验来明确新型癌症药物的心血管风险。将心血管专家纳入肿瘤诊疗团队，共同讨论治疗方案，对未来改善患者的治疗效果和生存质量具有重要意义。同时，记住 AHA 的 “Life’s Essential 8”，并参考 ACC/AHA 的预防指南，能帮助医生和患者共同促进心脏健康，为前列腺癌患者的长期生存和生活质量保驾护航。