STAT3激动剂负载的抗氧化多酚纳米颗粒通过调控心肌细胞铁死亡改善年龄相关性心力衰竭的机制研究

《Journal of Nanobiotechnology》：Single-cell multi-omics analysis reveals the mechanism of action of a novel antioxidant polyphenol nanoparticle loaded with STAT3 agonist in mediating cardiomyocyte ferroptosis to ameliorate age-related heart failure

本研究针对传统心衰治疗效果不佳的临床难题，中国医科大学盛京医院团队创新性地开发了负载STAT3激动剂Colivelin的多酚纳米颗粒(PN@Col)。通过单细胞RNA测序(scRNA-seq)和AUCell分析发现STAT3是调控心肌细胞铁死亡的关键靶点，体外实验证实PN@Col可显著降低活性氧(ROS)和丙二醛(MDA)水平，提高GSH/GSSG比值，动物实验显示其能改善左室射血分数(LVEF)和心室质量指数(LVMI)。该研究为心衰治疗提供了新型纳米递药策略，发表于《Journal of Nanobiotechnology》。

　　

心血管疾病一直是威胁人类健康的"头号杀手"，其中心力衰竭(HF)作为各种心脏疾病的终末阶段，其五年生存率甚至低于多种癌症。随着全球老龄化加剧，年龄相关性心衰的发病率持续攀升，传统药物治疗如β受体阻滞剂和ACE抑制剂虽能短期改善症状，但长期预后仍不理想。更令人担忧的是，现有治疗手段对心肌细胞进行性死亡的遏制效果有限，这促使科学家们不断探索新的治疗靶点。

近年来，氧化应激和铁死亡(ferroptosis)在心衰进展中的作用逐渐被揭示。当活性氧(ROS)超过细胞清除能力时，会引发脂质过氧化连锁反应，而铁依赖的细胞死亡方式——铁死亡，更被证实是导致心肌细胞丢失的关键机制。虽然抗氧化剂和铁螯合剂在理论上具有治疗潜力，但存在生物利用度低、靶向性差等瓶颈。与此同时，信号转导和转录激活因子3(STAT3)作为调控细胞存活的重要转录因子，其激活状态与心衰进程密切相关，但如何精准递送STAT3激动剂成为亟待解决的难题。

针对这些挑战，中国医科大学盛京医院心脏外科团队开展了一项创新性研究，他们巧妙地将天然多酚的抗氧化特性与纳米递药技术相结合，开发出负载STAT3激动剂Colivelin的多酚纳米颗粒(PN@Col)。这项研究不仅揭示了STAT3在心肌细胞铁死亡中的核心调控作用，更为年龄相关性心衰提供了新型治疗策略，相关成果发表在生物材料领域权威期刊《Journal of Nanobiotechnology》上。

研究团队首先通过分析GEO数据库中28例对照和17例扩张型心肌病患者的单细胞RNA测序(scRNA-seq)数据，采用Harmony算法消除批次效应，UMAP降维聚类识别出12种心脏细胞类型。AUCell评分系统分析发现，心衰组心肌细胞(CMs)和周细胞显著减少，而巨噬细胞和T细胞明显增加。进一步分析揭示STAT3是调控心肌细胞衰老和铁死亡的关键基因，其表达抑制与心衰进展密切相关。

体外实验通过构建STAT3敲低(sh-STAT3)和过表达(oe-STAT3)的心肌细胞模型，证实STAT3激活可降低细胞内Fe²⁺含量，提高谷胱甘肽(GSH)/氧化型谷胱甘肽(GSSG)比值，减少脂质过氧化产物MDA，同时上调GPX4和SLC7A11的表达。透射电镜(TEM)观察显示，STAT3过表达能修复线粒体嵴结构，JC-1检测表明其可降低线粒体膜电位超极化。这些结果明确证实STAT3通过调控铁代谢和氧化还原平衡抑制心肌细胞铁死亡。

研究团队进而开发了表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)与甘氨酸(Gly)自组装形成的多酚纳米颗粒(PN)，通过高效液相色谱(HPLC)测定其成功负载Colivelin(载药量12.6±1.5%)。纳米颗粒追踪分析(NTA)显示PN@Col平均粒径226.71±16.92 nm，Zeta电位-18.66 mV。体外释放实验表明，PN@Col在24小时内可释放76-83%的药物，同时保持显著的DPPH和ABTS自由基清除能力。

在5μM Erastin诱导的铁死亡模型中，PN@Col处理使心肌细胞存活率提高2.3倍，迁移能力恢复至对照组的82%。更重要的是，在经横主动脉缩窄术(TAC)构建的老年心衰小鼠模型中，PN@Col治疗28天使左室射血分数(LVEF)从38.2%提升至56.7%，左室质量指数(LVMI)降低31.4%。组织学分析显示，PN@Col显著减轻心肌纤维化，Sirius Red染色显示胶原沉积减少64%，Western blot证实其可上调心脏组织中p-STAT3、GPX4和SLC7A11的表达。

这项研究从临床问题出发，通过多组学分析发现STAT3是调控心肌细胞铁死亡的关键靶点，进而开发出具有协同治疗效应的纳米递药系统。PN@Col的创新性体现在三个方面：一是利用天然多酚的抗氧化特性构建生物相容性载体；二是通过STAT3激动剂的精准递送调控铁死亡通路；三是实现氧化应激和铁死亡的双重抑制。这不仅为理解心衰机制提供了新视角，更推动了纳米技术在心血管疾病治疗中的应用。

从转化医学角度看，该研究仍存在一些局限。虽然小鼠实验显示PN@Col具有良好的心功能改善效果，但长期安全性和大规模生产工艺仍需验证。此外，心衰患者存在高度异质性，未来需要探索PN@Col在不同亚型心衰中的疗效差异。值得期待的是，这种基于天然产物的纳米递药策略，或可拓展至其他氧化应激相关疾病的治疗领域，为精准医学时代的心血管治疗开辟新途径。