m6A阅读蛋白IGF2BP2通过m6A-SLC1A5-mTORC1轴促进胰腺癌进展的机制研究

《Cancer Cell International》：The m6A reader IGF2BP2 promotes pancreatic cancer progression through the m6A-SLC1A5-mTORC1 axis

本期推荐：胰腺癌治疗面临代谢重编程与治疗抵抗的挑战。江苏大学团队发现m6A阅读蛋白IGF2BP2通过稳定SLC1A5 mRNA促进谷氨酰胺代谢，激活mTORC1通路驱动肿瘤进展。靶向IGF2BP2可增强放化疗敏感性，为胰腺癌治疗提供新策略。该研究发表于《Cancer Cell International》，揭示了表观遗传调控代谢重编程的关键机制。

　　

胰腺癌作为消化系统恶性程度最高的肿瘤之一，其五年生存率长期徘徊在13%左右，被称为"癌中之王"。这种疾病的可怕之处在于早期症状隐匿、诊断困难，更棘手的是其对放疗和化疗的顽固抵抗性。近年来，科学家们逐渐将目光投向肿瘤细胞的特殊"生存策略"——代谢重编程，其中谷氨酰胺代谢作为肿瘤细胞重要的能量来源和生物合成原料供应途径，成为研究热点。与此同时，表观遗传学领域最重要的RNA修饰方式m⁶A（N6-甲基腺苷）被发现在肿瘤发生发展中扮演关键角色。然而，m^{6</supA修饰如何调控胰腺癌的谷氨酰胺代谢，这一科学谜题尚未被完全解开。}

江苏大学附属医院的研究团队在《Cancer Cell International》发表的重要研究，首次揭示了m⁶A阅读蛋白IGF2BP2通过m⁶A-SLC1A5-mTORC1分子轴促进胰腺癌进展的全新机制。这项研究不仅阐明了表观遗传修饰与肿瘤代谢之间的调控关系，更重要的是为克服胰腺癌治疗抵抗提供了潜在的新靶点。

研究团队采用了多组学联用的技术路线：通过TCGA和GEPIA数据库的生物信息学分析筛选关键靶点；利用CRISPR-Cas9系统构建IGF2BP2基因敲除的胰腺癌细胞模型；采用甲基化RNA免疫共沉淀测序（MeRIP-seq）和RNA免疫共沉淀（RIP）技术鉴定IGF2BP2与SLC1A5的直接相互作用；通过裸鼠移植瘤模型验证靶点的体内治疗效果；结合临床样本分析靶点蛋白的表达与预后的相关性。

研究结果部分，"IGF2BP2与谷氨酰胺代谢基因SLC1A5的表达正相关并预测胰腺癌患者不良预后"显示：生物信息学分析发现高谷氨酰胺代谢评分与患者不良预后显著相关（P<0.0001），IGF2BP2与SLC1A5的表达呈正相关（r=0.42）。临床样本检测证实，从胰腺上皮内瘤变（PanIN）到胰腺癌的发展过程中，IGF2BP2和SLC1A5蛋白表达逐渐升高，且两者表达水平具有显著相关性（P<0.01）。

"IGF2BP2通过调控谷氨酰胺代谢促进肿瘤体外和体内增殖"部分揭示：IGF2BP2敲除使胰腺癌细胞增殖率下降40%-50%（P<0.001），裸鼠移植瘤体积缩小60%（P<0.0001）。机制研究表明，IGF2BP2缺失导致肿瘤细胞谷氨酰胺摄取量显著降低（P<0.01），证实其对肿瘤代谢的重编程作用。

在"IGF2BP2以m⁶A依赖方式维持SLC1A5 mRNA稳定性"的发现中：MeRIP-seq鉴定出IGF2BP2敲除细胞中m⁶A修饰峰减少93%，SLC1A5 mRNA上的m⁶A修饰位点（GGAC motif）丰度显著降低。RIP实验证实IGF2BP2可直接结合SLC1A5 mRNA，敲除IGF2BP2使SLC1A5 mRNA半衰期缩短50%（P<0.01）。

"SLC1A5通过激活mTORC1信号通路促进胰腺癌增殖"部分阐明：SLC1A5敲低使mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）及其下游效应分子p-S6K1和p-4EBP1的磷酸化水平下降60%-70%。添加外源谷氨酰胺可逆转这一效应，证实SLC1A5-mTORC1是调控胰腺癌代谢的关键轴心。

最具临床意义的发现体现在"IGF2BP2是胰腺癌治疗的潜在靶点"部分：IGF2BP2敲除使胰腺癌细胞对6Gy放射线的敏感性提高3倍（P<0.001），对吉西他滨的IC₅₀值降低5倍。动物实验显示，联合IGF2BP2敲除与放疗可使肿瘤体积缩小80%（P<0.0001），为克服治疗抵抗提供了新思路。

这项研究的科学意义在于首次系统阐明了m⁶A阅读蛋白IGF2BP2通过"表观遗传-代谢重编程-治疗抵抗"的级联反应促进胰腺癌进展的完整机制。从转化医学角度看，研究不仅发现IGF2BP2和SLC1A5可作为预后生物标志物，更重要的是揭示了靶向m⁶A调控机器特别是IGF2BP蛋白的治疗潜力。研究者创新性地提出通过干扰肿瘤细胞的"代谢弱点"来增强传统治疗效果的治疗策略，为胰腺癌这一难治性肿瘤提供了新的治疗方向。未来研究可进一步探索IGF2BP2抑制剂与现有化疗方案的协同效应，以及在不同分子分型胰腺癌中的精准治疗价值。