综述：靶向新生儿Fc受体治疗自身免疫性疾病：研发管线与进展

《BioDrugs》：Targeting the Neonatal Fc Receptor in Autoimmune Diseases: Pipeline and Progress

这篇综述系统阐述了新生儿Fc受体（FcRn）在IgG抗体稳态调控中的核心作用，及其作为创新治疗靶点在自身免疫性疾病中的应用价值。文章详细解析了FcRn与IgG的pH依赖性结合机制（1:2化学计量比），综述了efgartigimod（ARGX-113）、rozanolixizumab（UCB7665）等5种临床阶段FcRn拮抗剂的结构设计差异（如MST/HN突变、IgG4 S241P修饰等）和临床疗效数据，特别关注其在重症肌无力（gMG）、慢性炎性脱髓鞘性多神经病（CIDP）等疾病中的突破性治疗表现。作者团队来自奥斯陆大学医院和Authera生物公司，兼具学术深度与转化医学视角。

　　

FcRn生物学特性与调控机制

新生儿Fc受体（FcRn）是一种异源二聚体蛋白，由重链（α1-α3结构域）与β₂-微球蛋白（β₂m）组成，其结构类似于MHC I类分子。该受体通过pH依赖性机制（酸性pH 6.0-5.0结合，中性pH 7.4解离）同时调控IgG和白蛋白的循环半衰期。IgG以1:2化学计量比结合FcRn，形成"倒置"构象使Fab区朝向细胞膜，而白蛋白则以1:1比例结合非重叠位点。Rab GTP酶（Rab4/Rab11）和钙调蛋白分别调控FcRn的循环与转胞吞途径，这种精细的运输机制使其在全身内皮细胞、上皮细胞和免疫细胞中广泛表达并发挥多重功能。

自身免疫疾病中的IgG病理作用

80%循环抗体属于IgG类，其长达21天的半衰期导致自身抗体（如抗AChR IgG1/IgG3）在重症肌无力（gMG）中持续攻击神经肌肉接头。不同疾病具有特征性IgG亚类分布：甲状腺眼病（TED）以IgG1为主，寻常型天疱疮则多见IgG4。自身抗体通过补体激活（如gMG中C5b-9膜攻击复合物形成）、免疫复合物沉积（如狼疮肾炎）或直接阻断靶蛋白功能（如MuSK抗体干扰LRP4聚集）等机制致病。值得注意的是，约25%自身免疫病患者存在明确的自身抗体驱动病理。

FcRn靶向治疗策略发展

基于FcRn饱和性结合特性，2005年首次证实抗大鼠β₂m单抗（4C9）可加速IgG清除。关键突破包括：Ward团队开发的MST/HN突变体（M252Y/S254T/T256E/H433K/N434F）通过增强FcRn亲和力竞争性抑制IgG回收；UCB公司构建的rozanolixizumab采用IgG4-S241P框架避免Fab臂交换；batoclimab（IMVT-1401）则通过L234A/L235A突变消除FcγR结合。临床前模型显示，FcRn拮抗可使IgG水平降低50-80%，在实验性自身免疫性脑脊髓炎和关节炎模型中显著改善疾病活动度。

临床阶段FcRn拮抗剂比较

目前5种进入临床的拮抗剂呈现差异化设计：efgartigimod作为工程化IgG1 Fc片段（Vyvgart^?）已获批用于gMG，其pH依赖性结合带来85-104小时半衰期；rozanolixizumab（Rystiggo^?）则以IgG4框架实现皮下给药，对FcRn的皮摩尔级亲和力导致非线性药代动力学；nipocalimab（M281）采用N297A去糖基化设计，专攻胎儿新生儿溶血病（HDFN）领域。值得注意的是，batoclimab在TED试验中出现的LDL升高（+65%）与白蛋白下降（-31%）提示不同拮抗剂对FcRn-白蛋白通路的差异化影响。

临床转化与新兴应用

ADAPT研究证实efgartigimod使gMG患者IgG降低75%，54.7%患者达到MG-ADL评分改善。在Sj?gren综合征（DAHLIAS试验）和RA（IRIS-RA研究）等疾病中也显示潜力。下一代药物如ARGX-213（Fc-Albumin VHH融合体）和VRDN-008通过延长半衰期实现每月给药。创新策略包括Seldeg技术（抗原-Fc融合体靶向清除特定自身抗体）和FcRn基因编辑疗法。除自身免疫病外，该技术还可用于清除腺相关病毒（AAV）中和抗体，提升基因治疗可及性。

安全性与特殊人群考量

常见不良事件包括头痛（15-30%）、感染风险（约10%）和注射部位反应。白蛋白波动幅度因药物而异（efgartigimod可致+10%，而nipocalimab导致-23%）。妊娠期应用需谨慎，灵长类研究显示高剂量rozanolixizumab可能引发胎儿毒性，但UNITY研究证实nipocalimab在HDFN预防中的安全性。疫苗接种研究提示FcRn拮抗虽降低抗体滴度但不完全阻断免疫应答。

治疗格局与未来方向

相较于B细胞耗竭（如抗CD20疗法）或补体抑制（如eculizumab），FcRn拮抗提供快速、可逆的IgG调控方案。与IVIg相比，其特异性更强且无容量负荷风险。临床挑战在于部分CIDP患者对治疗无响应，提示疾病异质性。联合策略（如FcRn拮抗+C5抑制剂）可能成为未来方向，而基于CRISPR的FcRn永久编辑技术正在探索中。随着对FcRn结构生物学认识的深化，精准调控其运输通路将开辟更广阔的治疗前景。