综述：基于维奈克拉（Venetoclax）的方案治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）的疗效比较：一项系统综述和荟萃分析

《Annals of Hematology》：Comparative efficacy of venetoclax-based regiments in the management of chronic lymphocytic leukemia: a systematic review and metanalysis

这篇综述聚焦慢性淋巴细胞白血病（CLL）/ 小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）治疗。经系统分析发现，维奈克拉（Venetoclax）为基础的疗法可显著延长患者无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和下次治疗时间（TTNT），且安全性与传统化疗相当，值得关注。

　　### 慢性淋巴细胞白血病（CLL）与治疗现状
慢性淋巴细胞白血病（CLL）是美国常见的血液系统恶性肿瘤，约占所有白血病的 33%。小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）常与 CLL 归为一类，称为 CLL/SLL。CLL/SLL 临床进程差异大，早期多无症状，后期进展快、预后差。

对于年龄小于 65 岁的患者，氟达拉滨、利妥昔单抗和环磷酰胺（FCR）联合化疗免疫疗法是标准治疗方案，总体缓解率约 90%，能延长患者总生存期。但 65 岁以上患者对 FCR 耐受性较差，可采用苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR）或苯丁酸氮芥联合 CD20 单克隆抗体等替代方案。

近年来，靶向治疗成为 CLL/SLL 治疗的研究热点。维奈克拉（Venetoclax）是一种新型靶向治疗药物，2016 年获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗 17p 缺失且至少对一种化疗方案复发的 CLL/SLL 患者，2018 年扩大批准范围至所有 CLL/SLL 患者。此后，多种基于维奈克拉的治疗方案不断被研究。

研究方法

1. 遵循指南与注册：本系统综述依据 PRISMA 2020（系统评价和荟萃分析的首选报告项目）指南进行。
2. 文献检索：由两名 reviewers（A.J. 和 Z.Q.）独立检索文献。先制定全面检索标准，确定关键词，在 PubMed、Google Scholar 和 Science Direct 数据库检索。检索后查看文献参考文献列表，补充遗漏研究，并在 clinical trial.gov 注册库检索未发表的完整试验结果。
3. 筛选标准：纳入标准包括研究涉及 CLL 和 SLL 患者、评估基于维奈克拉的方案、报告维奈克拉治疗的结果（如 OS、PFS 和安全性结果）、为 II、III 或 IV 期临床试验，且语言为英文。排除标准有不涉及 CLL/SLL 患者、在临床前动物模型进行的研究、二次研究（如系统综述、荟萃分析和叙述性综述），以及病例报告、社论和缺乏完整研究手稿的会议摘要等。
4. 数据提取：由三名独立 reviewers（Z.Q.、A.J. 和 S.A.）分阶段筛选研究，包括去除重复文献、筛选标题和摘要、筛选全文。筛选后用预测试的数据提取表独立提取相关数据，如作者 ID、研究设置和设计、参与者平均年龄、样本量等。
5. 质量评估与偏倚风险：使用 Cochrane 协作网提供的 ROB - 2 工具评估偏倚风险（ROB），两名作者（S.A. 和 A.K.）独立分析研究中各关键领域的偏倚，包括随机化、盲法、结果报告和数据缺失等，根据因素将各领域偏倚风险评为 “高”“低” 或 “存在一些问题”。对于匹配队列研究，用纽卡斯尔 - 渥太华量表（NOS）评估方法学质量。
6. 统计分析：用 Review Manager（RevMan 5.4）软件进行荟萃分析。用风险比（HR）分析无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和下次治疗时间（TTNT），用优势比（OR）分析安全性结果，结果用森林图呈现。p 值≤0.05 为有统计学意义，用随机效应模型分析，用I2统计评估异质性。

研究结果

1. 文献检索结果：检索数据库共获得 347 篇文献，去除 177 篇重复文献后，评估 170 篇摘要，排除 97 篇，剩余 73 篇获取全文评估，最终 5 篇研究符合纳入标准。排除原因包括非英文文献、二次研究、单臂研究、未报告所需结果、未纳入 CLL/SLL 患者和病例报告等。
2. 纳入研究特征：纳入的 5 项研究包括 4 项随机对照试验和 1 项间接比较两项 II 期试验的研究，总样本量为 2195 例。这些试验在欧洲、亚洲、南北美洲、澳大利亚和新西兰等多个国家进行，均在干预组中研究维奈克拉，部分研究探索维奈克拉单药治疗，其余研究考察维奈克拉与奥滨尤妥珠单抗、利妥昔单抗、伊布替尼等联合治疗的效果。
3. 偏倚风险与研究质量：用 ROB2 评估工具发现，纳入的随机对照试验主要问题是缺乏盲法。对 AlSawaf 等人 2023 年的研究进行质量评估，结果显示总体质量为 “中等”。
4. 生存结果
   • 无进展生存期（PFS）：4 项研究报告了接受维奈克拉治疗和标准化疗患者的 PFS。分析表明，维奈克拉治疗显著延长 CLL 患者 PFS（HR 0.30；95% CI [0.21, 0.43] span data-custom-copy-text="\(p0.00001\)"p<0.00001 ），但存在显著异质性（I2=78%）。按免疫球蛋白重链（IGHV）突变状态进行亚组分析，发现维奈克拉在突变和未突变患者队列中均显著延长 PFS（HR 0.22；95% CI [0.07, 0.69] p=0.010 ）和（HR 0.25；95% CI [0.10, 0.64] p=0.004 ），且 IGHV 突变会增加患者进展或死亡风险（HR 2.52；95% CI [1.50, 4.22] p=0.004 ）。
   • 总生存期（OS）：3 项研究分析了接受维奈克拉治疗和标准化疗患者的 OS。其中 GAIA/CLL13 研究 4 年随访结果显示中位 OS 尚未达到，对其余研究分析发现，维奈克拉显著延长 CLL 患者 OS（HR 0.60；95% CI [0.45, 0.80] p=0.0004 ），且无显著异质性（I2=0 ）。
   • 下次治疗时间（TTNT）：3 项研究报告了 TTNT，维奈克拉治疗显著延长患者下次治疗或二线治疗开始前的时间（HR 0.29；95% [0.18, 0.46] span data-custom-copy-text="\(p0.00001\)"p<0.00001 ），但存在显著异质性（I2=74% ）。
   
   
5. 安全性结果：汇总 3 项研究的安全性结果，发现接受维奈克拉治疗和对照组患者≥3 级不良事件发生率无显著差异（OR 1.42；95% CI [0.85, 2.37] p=0.18 ）。分析特定不良事件，两组中性粒细胞减少（OR 1.55；95% CI [0.72, 3.37] p=0.26 ）、贫血（OR 0.66；95% CI [0.43, 1.02] p=0.06 ）和肺炎（OR 0.70；95% CI [0.41, 1.20] p=0.20 ）发生率相当。

讨论

1. 生存优势：研究表明，维奈克拉治疗显著延长 CLL/SLL 患者 PFS、OS 和 TTNT，优于标准化疗。虽然其他研究对比维奈克拉与其他无化疗方案的 PFS 结果不同，但本研究主要对比维奈克拉方案与化疗方案，结果具有临床意义。维奈克拉联合方案的生存优势明显，不过维奈克拉单药治疗的研究有限，其疗效和安全性有待进一步研究。
2. 成本效益：虽然纳入研究未报告维奈克拉治疗的成本，但以往研究表明，维奈克拉联合奥滨尤妥珠单抗等方案具有成本效益，可节省医疗费用，因此被加拿大药品管理机构推荐。
3. 安全性特点：维奈克拉作为 BCL - 2 抑制剂，因选择性抑制 BCL - 2 且对 BCL - X 亲和力低，不良事件较少。本研究及其他相关荟萃分析均发现，维奈克拉治疗与对照组不良事件发生率相当，但在其他恶性肿瘤（如急性髓系白血病）患者中，维奈克拉可能增加中性粒细胞减少和感染性不良事件风险。
4. 研究局限性：本综述存在一定局限性。纳入试验数量有限，影响结果普遍性；分析结果异质性大，可能因维奈克拉联合方案不同或患者特征差异，但因研究数量有限无法进一步分层分析；部分研究未完成随访，仅报告中期结果，如部分研究中位 OS 尚未达到。

结论

维奈克拉治疗显著提高 CLL/SLL 患者生存率，安全性与标准化疗相当，可作为 CLL/SLL 的替代治疗方案。然而，目前对每种维奈克拉联合方案的疗效经验证据有限，建议开展更多大规模试验评估其有效性，并考虑患者因素（如 IGHV 和 TP53 突变）对疗效的影响。此外，维奈克拉单药治疗的可行性也需进一步研究 。