1型先天淋巴细胞与炎症性巨噬细胞通过分泌干扰素γ加剧爬行脂肪纤维化

《Journal of Gastroenterology》：Group 1 innate lymphoid cells and inflammatory macrophages exacerbate fibrosis in creeping fat through IFN-γ secretion

编辑推荐：克罗恩病(CD)患者常出现特征性爬行脂肪(CrF)病变，但其形成机制尚不明确。大阪大学团队通过分析34例手术患者的肠系膜样本，发现1型先天淋巴细胞(ILC1)和CD163low巨噬细胞通过分泌干扰素γ(IFN-γ)协同促进纤维化，且ILC1高频率(≥80%)是术后早期复发的独立风险因素。该研究为CD的靶向治疗提供了新思路。

　　 在慢性肠道炎症疾病中，克罗恩病(Crohn's disease, CD)以其透壁性炎症和特征性爬行脂肪(Creeping fat, CrF)病变著称。这种包裹在发炎肠管周围的肠系膜脂肪组织，自1930年被Burrill B. Crohn描述以来，其形成机制始终成谜。CrF不仅与肠道纤维化狭窄密切相关，更是预测术后复发的独立因素——大阪大学团队此前通过人工智能分析发现，肠系膜脂肪细胞萎缩程度与疾病复发显著相关。然而，传统研究多聚焦于肠道黏膜免疫，对肠系膜这一"被遗忘的器官"如何参与CD进展知之甚少。

为揭开CrF的形成之谜，大阪大学联合兵库医科大学的研究团队开展了一项多学科研究。他们收集了34例回肠型CD患者的术中样本，通过对比非CrF区域、CrF区域及健康对照组的肠系膜组织，首次揭示了1型先天淋巴细胞(Group 1 innate lymphoid cells, ILC1)与炎症性巨噬细胞的恶性循环在CrF纤维化中的核心作用。这项发表于《Journal of Gastroenterology》的研究，为CD治疗提供了超越肠道黏膜的新靶点。

关键技术方法包括：从手术标本中分离肠系膜基质血管组分(SVF)和固有层细胞(LPC)；流式细胞术分析ILC1(CD45⁺Lin^-CD127⁺CD117^-CRTH2^-)和巨噬细胞(CD14⁺HLA-DR⁺)亚群；建立ILC1与SVF的Transwell共培养体系；采用IFN-γ中和抗体验证关键机制；对34例患者开展术后内镜随访评估复发风险。

研究结果呈现三大突破： 免疫响应激活与CrF严重纤维化 RNA测序显示CrF中64个免疫调节基因显著富集。Masson染色证实CrF区域胶原沉积显著，纤维化相关基因COL1A1、COL3A1表达升高3-5倍。更惊人的是，即便在肉眼无炎症的"非CrF"区域，ILC1数量已较健康对照增加2.1倍，提示炎症反应早于形态学改变。

ILC1在CrF中的分布特征 流式分析揭示CrF中ILC1频率飙升至84.9±6.0%，较对照组(62.3±5.8%)显著增加。形态学显示这些ILC1具有典型淋巴细胞特征，高表达转录因子T-bet。值得注意的是，ILC1数量与肠道炎症程度呈正相关(r=0.82)，且与CD163^low炎症性巨噬细胞密度高度同步(r=0.81)。免疫组化发现，CD3^-T-bet⁺的ILC1与CD68⁺巨噬细胞在脂肪-肠管交界处形成簇状聚集。

IFN-γ驱动的纤维化机制 共培养实验显示，CrF来源的ILC1可使对照组SVF的胶原基因表达升高4-7倍。当加入IFN-γ中和抗体后，这种促纤维化效应被完全阻断。机制上，ILC1通过分泌IFN-γ(而非TNF-α)诱导巨噬细胞表达TGF-β1和MINCLE，进而激活TGF-β1/smad3通路。临床数据显示，ILC1≥80%的患者术后1年复发风险增加3.2倍(P=0.03)。

这项研究首次绘制了ILC1-IFN-γ-巨噬细胞轴在CrF纤维化中的分子图谱。尤其值得注意的是，研究者发现未接受抗TNF-α治疗的患者中，ILC1的TNF-α表达显著升高，这解释了为何部分患者对现有生物制剂应答不佳。更深远的意义在于，该研究为CD治疗提供了双管齐下的新策略：既要控制肠道黏膜炎症，也需靶向肠系膜免疫微环境。未来针对ILC1的精准干预，或将成为预防CD术后复发的突破口。