综述：膀胱尿路上皮癌近期分子病理学研究进展

《Discover Oncology》：Review of recent molecular pathology of bladder urothelial carcinoma

这篇综述系统梳理了膀胱尿路上皮癌（BUC）的分子病理机制最新进展，涵盖突变谱（TP53/FGFR3/PIK3CA）、表观遗传修饰（DNA甲基化/ncRNA）、关键信号通路（PI3K/AKT/mTOR/Wnt/β-catenin）、免疫检查点（PD-L1/CTLA-4）及肿瘤微环境（TAMs/IL-6）等核心领域，为BUC的分子分型、精准诊疗和预后评估提供了重要理论依据。

　　

分子病理学视角下的膀胱尿路上皮癌

膀胱尿路上皮癌（BUC）作为最常见的膀胱恶性肿瘤类型，占所有膀胱癌病例的90%以上。其高复发率和死亡率特征促使研究者深入探索其分子病理机制，近年来在基因组学、表观遗传学和肿瘤微环境等领域取得突破性进展。

分子分型与临床意义

基于mRNA表达谱，BUC可分为五大分子亚型：基底/鳞状细胞型（高表达KRT5/6/KRT14）、管腔型（FGFR3突变/GATA3阳性）、神经内分泌型（Syn/CD56+）、富间质型和浸润型。基底/鳞状细胞型与吸烟史和肌层浸润密切相关，预后较差；而管腔乳头状亚型对FGFR3靶向治疗敏感。分子分型不仅可预测疾病进展，还能指导个体化治疗方案选择。

基因突变谱系解析

全基因组测序揭示BUC存在特征性突变模式：TP53（34-35%病例）和RB1（36-37%）等抑癌基因失活突变导致细胞周期失控；FGFR3（38-39%）和PIK3CA（41%）等原癌基因激活突变促进增殖；TERT启动子突变（40%）维持端粒活性。值得注意的是，ERBB2（HER2）过表达（42%）与肿瘤侵袭转移显著相关，而CDKN2A/PTEN/HRAS（43-45）突变组合呈现患者间异质性。这些突变谱为靶向药物开发（如FGFR3抑制剂）和液体活检标志物筛选奠定基础。

表观遗传调控机制

DNA甲基化异常在BUC发生中起关键作用：HOXA9/SOX17（48）甲基化可作为尿液早期诊断标志物；CDH1（50）和RASSF1A（51）甲基化导致细胞黏附功能丧失；MGMT（51）甲基化程度与肿瘤分期和不良预后正相关。非编码RNA网络调控同样重要：miR-21（55）过表达促进增殖转移，而miR-145（57）/miR-34a（58）低表达与侵袭性相关；lncRNA-TUG1（59）和SNHG7（60）通过竞争性内源RNA机制影响肿瘤进展。

关键信号通路交叉对话

PI3K/AKT/mTOR通路（63-65）异常激活通过抑制凋亡驱动肿瘤生长，其抑制剂已进入临床验证阶段。p53通路（66-67）失活导致DNA损伤修复缺陷，Wnt/β-catenin（68-71）通路激活促进EMT过程。MAPK/ERK（72）和Notch（73）通路则通过调控MYC（74-76）、E2F3（77-78）等转录因子影响细胞周期蛋白（Cyclin D1/D3，80-81）表达，导致G1/S检查点失控。

微环境与免疫治疗突破

肿瘤微环境中，FGF家族（89-90）通过旁分泌促进恶性进展，IL-6（93-94）激活STAT3通路诱导治疗抵抗。免疫检查点分子PD-L1（86）和CTLA-4（87）的过表达介导免疫逃逸，相关抑制剂（pembrolizumab/ipilimumab）显著改善晚期患者生存。最新研究发现FGFR3（91-92）可通过NEDD4泛素化降解PD-L1，为联合靶向治疗提供新思路。

临床转化前景

分子病理研究的深入推动BUC诊疗进入精准医学时代：甲基化标志物（TWIST1/vimentin，52）实现无创筛查；FGFR3/MYC靶向药物（42/74）进入临床试验；免疫检查点抑制剂（86-88）改写晚期治疗格局。未来需解决耐药机制（如TAMs介导的免疫抑制，95-96）和分子异质性挑战，通过多组学整合指导个体化治疗策略优化。