《WTAP：肿瘤细胞周期调控与免疫微环境的关键 “密码”—— 泛癌分析新发现》

《Discover Oncology》：Pan-cancer analysis reveal that m6A writer WTAP involve in tumor cell cycle regulation and tumor immunity

为探究 Wilm’s 肿瘤 1 关联蛋白（WTAP）在肿瘤细胞周期调控及免疫反应中的作用，研究人员利用多数据库资源开展泛癌分析。结果发现 WTAP 表达与多种肿瘤预后、免疫细胞浸润等相关，且参与细胞周期调控。这为肿瘤研究提供了新方向，其有望成为潜在生物标志物和治疗靶点。

　　** 在生命的微观世界里，肿瘤一直是威胁人类健康的重大难题。RNA 的 N⁶- 甲基腺苷（m⁶A）修饰作为一种重要的表观遗传改变，在众多生物过程中发挥着关键作用，越来越多的证据表明它与癌症有着千丝万缕的联系。m⁶A 修饰由 “m⁶A 写手” 等酶催化完成，其中 Wilm’s 肿瘤 1 关联蛋白（WTAP）是 m⁶A 甲基转移酶复合物的关键组成部分。尽管已有研究显示 WTAP 与肿瘤相关，但它在肿瘤细胞周期调控和免疫反应中的具体作用，仍如同隐藏在迷雾中的宝藏，有待挖掘。为了揭开这层神秘面纱，广州市白云区第二人民医院中西医结合科、口腔科以及南方医科大学附属赣州医院的研究人员开展了一项泛癌分析研究。他们的研究成果发表在《Discover Oncology》上，为肿瘤研究领域带来了新的曙光。

研究人员为了深入了解 WTAP 在肿瘤发生中的作用，采用了多种关键技术方法。他们从基因型组织表达（GTEx）数据库、癌症基因组图谱（TCGA）数据库和癌症细胞系百科全书（CCLE）数据库收集了 33 种肿瘤类型的数据，还从肿瘤免疫估计资源（TIMER）数据库获取免疫浸润细胞评分。利用这些数据，他们进行了一系列分析，包括评估 WTAP 表达差异的 Kruskal–Wallis 检验、探究预后影响的单变量 Cox 比例风险回归分析、分析相关性的 Spearman 秩相关检验以及基因集富集分析（GSEA）等。

研究结果主要分为以下几个方面：

1. WTAP 在泛癌中的表达：研究人员分析了 WTAP 在正常组织、细胞系和肿瘤中的表达水平，发现 WTAP 在多种肿瘤类型中表达存在差异。通过整合 GTEx 和 TCGA 数据库的数据，进一步证实了这种差异的普遍性。
2. WTAP 表达对预后的影响：对 TCGA 数据进行单变量 Cox 回归分析后发现，WTAP 表达与 6 种肿瘤的总生存期显著相关。在肾上腺皮质癌（ACC）、脑低级别胶质瘤（LGG）、肝细胞癌（LIHC）和卵巢浆液性囊腺癌（OV）中，高表达 WTAP 预示着不良预后；而在皮肤黑色素瘤（SKCM）和胸腺瘤（THYM）中，低表达 WTAP 与更好的生存结局相关。
3. WTAP 与肿瘤免疫浸润及微环境的关系：WTAP 表达与多种肿瘤浸润免疫细胞显著相关，如在乳腺癌（BRCA）、肾透明细胞癌（KIRC）和肾乳头状细胞癌（KIRP）中，WTAP 表达与 B 细胞、CD4⁺T 细胞、CD8⁺T 细胞等多种免疫细胞的浸润呈正相关。此外，WTAP 表达还与基质评分、免疫评分和 ESTIMATE 评分正相关，表明其在调节肿瘤微环境中具有重要作用。
4. WTAP 与肿瘤新抗原及免疫检查点基因的关联：在泛癌分析中，WTAP 表达与肿瘤新抗原数量无显著相关性，但与多种免疫检查点基因的表达存在显著关联，如在肾嫌色细胞癌（KICH）、肾透明细胞癌（KIRC）、脑低级别胶质瘤（LGG）和胰腺癌（PAAD）等肿瘤中，这提示 WTAP 可能在肿瘤特异性调节免疫检查点基因表达方面发挥作用。
5. WTAP 与肿瘤突变负担及微卫星不稳定的关系：WTAP 表达与肿瘤突变负担（TMB）和微卫星不稳定（MSI）在多种癌症中存在显著相关性。在结直肠癌（COAD）、脑低级别胶质瘤（LGG）等癌症中，WTAP 表达与 TMB 呈正相关；在肝细胞癌（LIHC）、前列腺癌（PRAD）等癌症中则呈负相关。对于 MSI，在结直肠癌（COAD）、直肠癌（READ）等癌症中，WTAP 表达与之呈正相关，而在胶质母细胞瘤（GBM）、肺腺癌（LUAD）等癌症中呈负相关，说明 WTAP 可能以一种依赖于肿瘤背景的方式影响肿瘤基因组稳定性和突变率。
6. WTAP 与 DNA 错配修复及 DNA 甲基化的关系：WTAP 表达与大多数肿瘤中的 DNA 错配修复（MMR）基因显著相关，除了胆管癌（CHOL）、胶质母细胞瘤（GBM）和间皮瘤（MESO）。同时，WTAP 表达与四种 DNA 甲基化相关基因（DNMT1、DNMT2、DNMT3A 和 DNMT3B）在大多数肿瘤类型中也存在显著相关性，除了子宫肉瘤（UCS）、弥漫大 B 细胞淋巴瘤（DLBC）和间皮瘤（MESO），这表明 WTAP 可能通过参与 DNA 修复机制和表观遗传修饰促进肿瘤发生。
7. WTAP 参与的癌症细胞周期和免疫调节通路：通过基因集富集分析（GSEA），研究人员发现高 WTAP 表达与多个生物合成和调节通路显著富集相关，包括细胞周期调控、泛素介导的蛋白水解、RNA 降解、有丝分裂纺锤体形成、G2/M 检查点、PI3K - AKT - mTOR 通路、TGF - β 信号通路、IL - 2 - STAT5 信号通路和 p53 通路等，这表明 WTAP 可能通过调节这些通路参与肿瘤发生和发展。

研究结论和讨论部分指出，WTAP 在多种肿瘤的发生发展过程中扮演着重要角色。在大多数癌症中，WTAP 过表达与不良预后相关，但在皮肤黑色素瘤和胸腺瘤中却呈现出相反的趋势，这揭示了 WTAP 在肿瘤预后中具有肿瘤特异性作用。此外，WTAP 可能通过干扰蛋白水解、mRNA 降解和染色体分离等过程，影响细胞周期调控，进而促进肿瘤发生。同时，WTAP 表达与肿瘤微环境中的免疫细胞浸润密切相关，表明其在调节肿瘤免疫景观和影响肿瘤进展方面具有潜在作用。然而，该研究也存在一定局限性，如数据来源于公开数据库，可能存在选择偏倚，且缺乏实验验证。尽管如此，这项研究为肿瘤研究提供了新的视角，WTAP 有望成为肿瘤治疗的潜在生物标志物和治疗靶点，为未来的肿瘤研究和治疗开辟新的道路，激励更多科研人员深入探索 WTAP 在肿瘤生物学中的奥秘，推动肿瘤治疗领域的发展。**