YY1通过激活AKR1C3转录和Hedgehog通路增强多发性骨髓瘤细胞对来那度胺的耐药性与糖酵解活性

本研究针对多发性骨髓瘤(MM)患者对一线药物来那度胺(LEN)的获得性耐药机制展开探索。南京第二医院团队发现转录因子YY1通过结合AKR1C3启动子区激活其表达，进而激活Hedgehog信号通路，促进糖酵解代谢重编程，最终导致LEN耐药。该研究揭示了YY1-AKR1C3-Hedgehog轴在MM耐药中的关键作用，为克服临床耐药提供了新靶点。

　　多发性骨髓瘤作为第二大血液系统恶性肿瘤，尽管来那度胺(LEN)等免疫调节药物显著改善了患者预后，但几乎所有的患者最终都会产生耐药性。这种获得性耐药已成为临床治疗的主要瓶颈，其背后机制复杂多样，涉及CRBN下调、表观遗传修饰等多种因素。近年来，代谢重编程尤其是糖酵解增强（Warburg效应）与肿瘤耐药的关系备受关注，但AKR1C3（醛酮还原酶家族1成员C3）在MM耐药中的作用尚未明确。与此同时，转录因子YY1（Yin Yang 1）在多种癌症中调控化疗耐药，但其在MM中对LEN耐药的具体机制仍有待揭示。

南京第二医院的研究团队在《Clinical and Experimental Medicine》发表的研究中，通过构建LEN耐药细胞株（H929R和U266R），结合功能获得/缺失实验，首次阐明了YY1-AKR1C3-Hedgehog信号轴在MM耐药中的核心作用。研究人员采用生物信息学分析筛选耐药相关基因，通过RT-qPCR和Western blot验证表达差异；利用CCK-8检测药物敏感性；采用染色质免疫沉淀(ChIP)分析转录调控机制；通过细胞代谢分析仪测量细胞外酸化率(ECAR)和耗氧率(OCR)评估糖酵解活性；并结合免疫荧光、衰老相关β-半乳糖苷酶染色(SABG)等多维度验证表型变化。

研究结果显示：1）耐药细胞中AKR1C3表达显著上调，其敲除使LEN的IC₅₀降低2.5倍，同时增加γ-H2AX标记的DNA损伤和细胞衰老；2）代谢分析发现AKR1C3沉默使ECAR下降40%而OCR升高，逆转Warburg效应，减少乳酸和ATP生成；3）机制上，YY1直接结合AKR1C3启动子增强其转录，且两者表达呈正相关（r=0.68）；4）下游Hedgehog通路关键分子GLI1、PTCH1表达受YY1-AKR1C3调控，激动剂Fluticasone可逆转AKR1C3敲除的耐药表型。

这项研究首次揭示了YY1通过转录激活AKR1C3驱动代谢重编程和LEN耐药的新机制。临床意义在于：1）AKR1C3可作为预测LEN疗效的生物标志物；2）靶向YY1-AKR1C3-Hedgehog轴可能逆转耐药，例如联合使用AKR1C3抑制剂与LEN；3）为代谢干预策略（如抑制糖酵解）提供理论依据。值得注意的是，该研究也存在样本量有限、未验证临床标本等局限性，未来需要进一步探索YY1的共作用因子及Hedgehog通路调控糖酵解的具体分子开关。这些发现为克服MM耐药这一临床难题开辟了新的治疗思路。