未分化结缔组织病诊断的批判性修订：单中心经验 —— 探寻疾病演变的关键线索

《Clinical and Experimental Medicine》：Undifferentiated connective tissue disease: the diagnoses critically revised-experience of a single center

本文回顾性分析 331 例抗核抗体（ANA）阳性且诊断为未分化结缔组织病（UCTD）的患者，约半数确诊 UCTD。18% 患者疾病进展，雷诺现象、肿手等与之相关。该研究为 UCTD 诊断和病情演变预测提供重要依据，值得关注。

　　### 引言
未分化结缔组织病（UCTD）在日常风湿病临床实践中较为常见，约 20 - 50% 的风湿病门诊患者被诊断为此病。然而，由于 UCTD 定义缺乏共识，该术语常涵盖多种自身免疫或非自身免疫临床情况。为准确分析 UCTD 患者的临床特征和自然病史，不同学者尝试通过修改抗核抗体（ANA）滴度或随访时长等标准来严格定义疾病。目前，UCTD 通常被认为是一种以 ANA 阳性和一种或多种明确结缔组织病（CTD）的体征 / 症状为特征的疾病，需合理随访以避免误诊。近期还有观点认为，UCTD 可能是 CTD 的临床前期阶段，特定的自身抗体和细胞因子变化有助于预测疾病发展。本研究旨在回顾本中心 2009 - 2017 年 UCTD 的诊断，并确定其向 CTD（如系统性红斑狼疮（SLE）、系统性硬化症（SSc）、原发性干燥综合征（pSS）和类风湿关节炎（RA））演变的主要预测因素。

方法

1. 患者选择：回顾性单中心研究纳入 331 例 2009 - 2017 年正式诊断为 UCTD 的患者。纳入标准为至少有一种自身免疫性系统性疾病的临床特征、连续两次 ANA 阳性且随访至少一年。排除标准包括随访少于 1 年、出现非自身免疫性 CTD 的症状体征、随访 1 年内出现新体征或自身抗体导致明确 CTD 诊断（如 SLE、SSc、RA、原发性抗磷脂综合征（PAPS）、pSS 或混合性结缔组织病（MCTD））。最终确定 180 例确诊 UCTD 患者，每 6 - 12 个月评估一次。
2. CTD 演变定义：根据临床和实验室数据，在随访期间的任何临床评估中确定 UCTD 是否演变为其他 CTD。具体依据各疾病的分类标准，如 1997 ACR 或 2019 ACR/EULAR 标准诊断 SLE，2013 ACR/EULAR 标准诊断 SSc，2016 或 2012 ACR/EULAR 标准诊断 pSS，2010 ACR/EULAR 标准诊断 RA 等。
3. 主要结局变量：收集患者的回顾性数据，包括人口统计学资料、发病时的临床特征（如疲劳、发热、关节炎等）、血液学数据（如白细胞减少、血小板减少等）和自身抗体谱（如 ANA、抗可提取核抗原（ENA）抗体等）。
4. 实验流程：患者至少每年进行 6 个月一次的临床评估，记录相关变量。有雷诺现象（RP）的患者首次就诊时进行甲襞视频毛细血管镜（VC）检查；干眼症患者进行眼科评估；关节炎患者进行标准 X 线检查。
5. 伦理标准：本研究经当地伦理委员会批准，遵循 1964 年《赫尔辛基宣言》及其后续修正案，患者均签署知情同意书。
6. 统计分析：分类变量以比例或百分比表示，连续变量以均值（± 标准差，SD）表示。使用卡方检验、Student's t 检验、Wilcoxon 检验等进行数据分析，P 值 < 0.05 认为具有统计学意义，使用 Statview V.5.0 软件进行统计分析。

结果

1. 患者基本情况：180 例 UCTD 患者中，男女比例为 1:12，发病时平均年龄 43.1 岁，平均随访 8.23 年。33 例（18.3%）患者演变为明确的 CTD，平均随访 6.96 年。其中，14 例（42.4%）演变为 SSc，8 例（24.2%）演变为 pSS，5 例（15.2%）演变为 SLE，3 例（9.1%）演变为 RA，2 例（6.1%）演变为 PAPS，1 例（3%）演变为 MCTD。
2. 临床特征：发病时主要临床特征包括 RP（46.1%）、关节痛（43.9%）、疲劳（28.3%）等。7 例（3.9%）患者腮腺肿胀，2/49 例（4%）患者确诊泪液减少。39 例（46.9%）患者甲襞 VC 异常，多为非特异性改变，16 例患者发病时即有硬皮病样模式。自身免疫性甲状腺炎发生率为 14%。
3. 免疫学特征：所有患者 ANA 均阳性，斑点型占 49.2%，均质型占 31.2%，核仁型占 20.3%，着丝点型占 14%。13.8% 患者仅 ANA 阳性，多数患者有多种自身抗体，抗 ENA 抗体阳性率为 60.5%。抗 Sm、抗 La/SSB 等其他疾病特异性抗体较少见。44% 患者抗磷脂抗体至少一项阳性，RF 和抗环瓜氨酸肽抗体（ACPA）阳性率分别为 26.7% 和 21%。
4. 演变相关因素
   • 总体演变：演变患者发病时更常出现 RP（p: 0.033；OR: 2.39）和肿手（p:0.006；OR: 6.31），高球蛋白血症更常见（21% vs 9.5%；p: 0.07）。抗 ENA 抗体阳性、抗拓扑异构酶 I 抗体（p: 0.039；OR: 4.93）和 RF（p: 0.051；OR: 2.86）在演变患者中更常见。单因素分析确认演变与 RP、肿手、抗 ENA 抗体阳性、抗拓扑异构酶 I 抗体和 RF 显著相关，多因素分析显示 RF 是唯一与演变相关的因素（p: 0.035；OR: 3.6；95CI: 1.1 - 12.2）。
   • SLE 演变：5 例（2.78%）患者演变为 SLE，平均随访 7.2 年。与稳定 UCTD 患者相比，SLE 演变患者发病年龄更小（p: 0.05），更常出现脱发（p: 0.029；OR: 13.3）、核仁型 ANA 模式（p: 0.029；OR: 12.8）和抗 dsDNA 抗体阳性（p: 0.007；OR: 16.5）。演变特征包括新发关节炎、肾小球肾炎等，3/5 患者出现新的自身抗体特异性，且新抗体增加与 SLE 演变显著相关（p: 0.034；OR: 12；95CI: 1.4 - 103.4）。
   • SSc 演变：14 例（7.78%）患者演变为 SSc，平均随访 5.62 年。发病时 RP、VC 改变、肿手和肢端青紫与 SSc 演变显著相关。VC 改变中，硬皮病样模式和非特异性改变均与演变相关。抗 CENP - B 和抗拓扑异构酶 I 等 SSc 特异性自身抗体可预测演变，抗 Ro/SSA 是 SSc 进展的保护因素。单因素分析确认相关因素，多因素分析因病例数少未进行，肿手对演变的 OR 值最高。对 83 例 RP 患者的亚分析发现，12 例符合 VEDOSS 标准的极早期 SSc 患者中，仅 2 例演变（1 例为 SSc，1 例为 pSS），10 例保持稳定 UCTD。
   • pSS 演变：8 例（4.4%）患者演变为 pSS，平均随访 8.8 年。发病时口干（p: 0.009；OR: 7.8）、眼干（p: 0.034；OR: 4.96）、腮腺肿胀（p: 0.043；OR: 9.5）、高球蛋白血症（p: 0.044；OR: 5.7）和 RF 阳性（p: 0.001；OR: 21）更常见。所有演变患者发病时均有多种自身抗体特异性，87.5% 抗 ENA 阳性，75% 抗 Ro 阳性。单因素分析确认相关因素，RF 对 pSS 演变的 OR 值最高。
   • RA 演变：3 例（1.67%）患者演变为 RA，RF 和 ACPA 是预测演变的血清学指标（p: 0.019 和 0.009），关节炎并非预测因素。
   
   
5. 不同 CTD 比较：SLE、pSS 和 SSc 演变患者临床特征无差异，发病年龄相当，但 SSc 患者演变更早。SSc 演变患者更常出现 RP，较少出现高球蛋白血症和抗 Ro/SSA，三组多种自身抗体、抗磷脂抗体或抗 ENA 阳性率相似。随访期间，1 例患者死亡，4 例患者病情稳定缓解。

讨论

1. 诊断准确性：本研究中 331 例最初诊断为 UCTD 的患者，仅 180 例（54.4%）确诊，其余患者患有其他疾病或在随访 1 年内发展为明确的 CTD。这反映出 UCTD 诊断存在较高误诊率，与 ANA 阳性率、随访时长和临床特征等纳入标准的差异有关。本研究采用严格的纳入标准，依据 Mosca 初步标准，确保 100% 患者 ANA 阳性且随访至少一年，排除早期出现明确 CTD 特征的患者。
2. 疾病演变：本研究中 UCTD 患者的演变率为 18%，与其他队列相似。发病时的主要症状与以往研究一致，RP 和肿手在单因素分析中是 CTD 演变的预测因素，但 VC 改变与 CTD 演变无关。尽管 RP 常见，但演变为 SSc 的患者仅占 7.8%，不过在所有进展为明确 CTD 的患者中占近一半。肿手对 SSc 演变的预测概率较高，且结合其他因素（如特定 VC 改变和自身抗体）可更好地预测 SSc 演变。抗 Ro/SSA 抗体在本研究中常见，且是 SSc 演变的保护因素，但与 SLE 或 pSS 演变的关系证据不足。SLE 演变较少见，与严格的排除标准和 SLE 特异性自身抗体少见有关，新特异性自身抗体的出现是 SLE 演变的特征。pSS 演变与口干、眼干等症状及 RF 阳性相关，抗 Ro/SSA 抗体在所有演变患者中均阳性。RA 演变较少，RF 和 ACPA 是相关预测指标，关节炎并非预测因素。RF 是 CTD 和 pSS 演变的血清学标志物。
3. 研究局限性：本研究存在样本量小、回顾性和单中心设计的局限性。但诊断经过精确回顾，自身抗体检测在同一实验室进行，保证了检测准确性。ANA 检测受血清起始稀释度和操作者主观经验影响，在同一实验室检测符合国际指南；抗 dsDNA 检测的准确性也至关重要，不同商业检测在敏感性、特异性和阳性预测值方面存在差异。
4. 研究展望：UCTD 应被视为初步诊断，每次就诊时需重新评估。检测免疫激活的生物标志物有助于在症状出现前识别高风险患者，细胞因子谱和自身抗体的组合可能是准确界定 UCTD 类型、制定合理随访计划的最佳工具。