二十二碳六烯酸（DHA）通过代谢重编程增强β-内酰胺类抗生素抗MRSA感染效能的机制研究及纳米递送系统开发

《Research》：Docosahexaenoic Acid-Driven Metabolic Reprogramming as an Attractive Anti-Infection Strategy to Potentiate β-Lactam Antibiotic Efficacy

编辑推荐：针对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）对β-内酰胺类抗生素耐药难题，中国研究人员创新性发现二十二碳六烯酸（DHA）通过脂质过氧化机制重塑细菌代谢状态并抑制β-内酰胺酶活性，显著增强抗生素效能。研究进一步开发出阿莫西林/DHA共载纳米乳剂（Amo/DHA-NEs），在小鼠全身感染、肺炎和乳腺炎模型中证实其卓越的细菌清除和抗炎效果，为抗MRSA联合疗法提供新策略。论文发表于《Research》期刊。

　　 抗生素耐药性危机正以前所未有的速度威胁全球公共卫生安全，其中耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）因其对β-内酰胺类抗生素的广泛耐药性，成为临床治疗的重大挑战。传统抗生素研发管线枯竭的背景下，如何通过创新策略恢复现有抗生素疗效成为研究热点。中国农业科学院等机构的研究团队独辟蹊径，从天然多不饱和脂肪酸中寻找突破口，发现膳食补充剂二十二碳六烯酸（DHA）能显著增强β-内酰胺类抗生素对MRSA的杀伤效果，相关成果发表于《Research》期刊。

研究团队采用多组学联用技术（包括代谢组学和分子动力学模拟）、纳米制剂工程（高压乳化法制备纳米乳剂）和多重动物模型（全身感染、肺炎及乳腺炎模型），系统解析了DHA的协同抗菌机制。通过代谢组学分析发现DHA可显著改变MRSA的能量代谢和脂质稳态；借助荧光探针和铁离子检测技术证实其通过诱发铁依赖性脂质过氧化（ferroptosis-like cell death）导致细菌死亡；分子对接模拟则揭示DHA可直接结合β-乳酰胺酶关键活性位点（如LYS73、GLU166等），抑制其水解抗生素的能力。

研究结果部分：1. "DHA增强β-内酰胺类抗生素对MRSA的抗菌活性"：棋盘法实验显示DHA（16 μg/mL）使第三代/第四代头孢菌素（如头孢曲松、头孢吡肟）对MRSA的MIC值降低4-16倍，时间杀伤曲线证实联合处理24小时可完全清除细菌。2. "DHA通过代谢状态重编程增强MRSA对抗生素敏感性"：代谢组学分析发现联合治疗组有机酸衍生物（22.67%）和脂质分子（19.19%）显著改变，TCA循环和氧化磷酸化通路受干扰，且脂质过氧化标志物PE (P-18:0/20:4)水平升高。3. "DHA触发代谢紊乱和氧化损伤"：DCFH-DA荧光检测显示联合组ROS水平升高3.2倍，MDA含量增加2.8倍；铁离子螯合剂2,2'-联吡啶可逆转协同效应，证实铁死亡样死亡的关键作用。4. "DHA抑制β-乳酰胺酶活性"：分子动力学模拟显示DHA与β-乳酰胺酶形成稳定复合物（RMSD<2 ?），通过范德华力和氢键作用结合催化中心。5. "阿莫西林/DHA共载纳米乳剂的制备与表征"：所制Amo/DHA-NEs粒径100-200 nm，包封率达92.45%（DHA）和80.91%（阿莫西林），体外释放实验显示6小时释放90%药物。

在动物模型中，Amo/DHA-NEs展现出突破性疗效：全身感染模型脾脏细菌载量降低99.7%，肺炎模型小鼠存活率提升至50%（对照组12.5%），乳腺炎模型显示IL-1β和TNF-α水平下降62%-75%。组织病理学证实该纳米制剂可显著减轻各器官炎症浸润和结构损伤。

该研究创新性地建立了DHA驱动代谢重编程与β-内酰胺类抗生素耐药性间的分子联系，突破性地证实：1）天然脂肪酸可通过调控细菌铁代谢和氧化应激状态逆转耐药性；2）纳米递送系统可协同提升DHA与抗生素的生物利用度。这不仅为抗MRSA感染提供了"抗生素-代谢调节剂"联合治疗新范式，更为利用膳食成分对抗耐药菌感染开辟了道路。研究者特别指出，这种基于代谢干预的策略可能适用于其他耐药菌感染，且纳米乳剂技术易于工业化生产，具有重要临床转化价值。