靶向CD44的透明质酸纳米凝胶通过破坏溶酶体稳态实现难治性AML分化诱导治疗

《SCIENCE ADVANCES》：A dual chemodrug-loaded hyaluronan nanogel for differentiation induction therapy of refractory AML via disrupting lysosomal homeostasis

编辑推荐：针对难治性急性髓系白血病(rrAML)化疗耐药和毒性问题，研究人员开发了负载顺铂(Cis)和柔红霉素(Dau)的透明质酸(HA)自组装纳米凝胶(HA/Cis/Dau)。该纳米凝胶通过CD44靶向递送药物至溶酶体，引发溶酶体膜透化(LMP)和ROS积累，诱导AML细胞分化为粒细胞-单核细胞，同时降低系统毒性，为rrAML提供了化疗-分化联合治疗新策略。

　　急性髓系白血病(AML)是一种恶性血液肿瘤，传统化疗和造血干细胞移植的疗效在难治复发患者(rrAML)中仍不理想，主要归因于白血病干细胞(LSC)的耐药性和化疗的全身毒性。虽然分化诱导疗法理论上可通过将恶性细胞转化为非恶性细胞来降低毒性，但现有分化剂对多数AML亚型效果有限。CD44作为LSC标志物，为靶向治疗提供了突破口。

中国科学院等机构的研究人员创新性地利用透明质酸(HA)与CD44的特异性结合特性，通过铂配位和静电作用自组装构建了双药纳米凝胶HA/Cis/Dau。该研究发表在《SCIENCE ADVANCES》上，证实这种纳米系统不仅能靶向递送化疗药物，还意外获得了诱导AML细胞分化的新功能。

关键技术包括：1)基于铂配位的纳米凝胶自组装技术；2)CD44⁺ rrAML细胞系和AE & CKIT^D816V小鼠模型验证；3)溶酶体膜透化(LMP)和ROS检测；4)代谢组学分析；5)4例AML患者原代细胞验证。

研究结果显示：

1. 纳米凝胶表征：HA/Cis/Dau通过非共价相互作用形成38.5 nm纳米球，在PBS中稳定释放药物，且保持21周储存稳定性。
2. 靶向递送机制：纳米凝胶通过CD44介导的内吞作用进入溶酶体，与游离药物直接入核不同，引发LMP和cathepsin B泄漏。
3. 分化诱导效应：在Kasumi-1细胞中上调CD11b/CD14表达2-3倍，核面积增大2倍，伴随CEBPA/SPI1转录因子激活。
4. 代谢重编程：代谢组学显示纳米凝胶处理组NAD⁺/NADH比值显著升高，氨基酸和脂代谢通路改变。
5. 体内疗效：在AE & CKIT^D816V模型中，治疗组小鼠40天存活率达75%，显著高于游离药物组(20%)，且脾脏和骨髓中分化标志物阳性细胞增加。
6. 安全性：纳米凝胶使顺铂-DNA加合物减少50%，心脏纤维化减轻，血液学毒性显著低于游离药物组合。

讨论部分指出，该研究首次揭示化疗药物纳米制剂可通过改变亚细胞分布获得分化诱导功能。溶酶体靶向导致的LMP-ROS-NAD⁺轴激活是分化诱导的关键机制，突破了传统化疗仅依赖细胞毒性的局限。临床前研究显示，该策略在患者原代细胞中同样有效，为rrAML提供了兼具靶向性、低毒性和分化诱导功能的治疗新范式。未来需在更大样本中验证对不同AML亚型的普适性，并深入探索代谢重编程与分化信号的分子关联。