基于智能体的人类结肠模型揭示病原体定植抵抗机制

《Biophysical Journal》：Agent-based model of the human colon to investigate mechanisms of pathogen colonization resistance

本期推荐：波士顿大学团队通过构建结肠上皮智能体模型，首次在计算生物学层面揭示了膳食纤维摄入如何通过调控粘液层厚度和菌群空间分布增强对肠道病原体（如Salmonella Typhimurium）的定植抵抗（colonization resistance）。该模型成功复现了BT1/BT2菌群生态位分化、氧梯度调控及粘液降解动态，为理解微生物-宿主互作提供了新范式，发表于《Biophysical Journal》。

　　

肠道感染每年导致全球超1300万人死亡，其中腹泻性疾病对医疗系统造成巨大压力。当前抗生素难以有效靶向结肠部位病原体，宿主免疫系统和肠道微生物组成为抵抗感染的关键防线。然而，微生物组通过何种机制实现"定植抵抗"仍不明确——动物模型存在物种差异，人类粪便样本又无法反映空间动态。波士顿大学研究团队在《Biophysical Journal》发表研究，创新性地构建了结肠上皮横截面的智能体模型，首次通过计算生物学手段揭示了粘液层调控和膳食纤维在防御病原体入侵中的核心作用。

研究采用智能体建模（Agent-based modeling）技术，在100×100μm的二维网格中模拟了四种细胞类型：杯状细胞（GCs）、兼性厌氧菌（BT1）、专性厌氧菌（BT2）和病原体（BT3）。通过交替方向隐式法（ADI）计算代谢物扩散，结合米氏方程量化营养摄取。模型重点追踪了粘液层厚度动态、氧梯度分布及菌群空间竞争，并引入膳食纤维输入变量模拟宿主饮食干预。

模型验证部分显示，引入上皮层后BT1在氧梯度保护下占据粘液层生态位，而BT2被限制于肠腔，完美复现了BacArena模型的菌群空间分布规律。膳食纤维实验证实，纤维摄入量每增加1000g/L，松散粘液层厚度从10μm增至20μm，BT1种群扩大2倍，而依赖粘液降解的BT2则完全消失——这与Desai等的小鼠实验结果高度一致。

在病原体入侵研究中，模型成功捕捉到"剂量依赖性抵抗"现象：当接种500-2000个BT3时，菌群系统能在700分钟内清除病原体；而3000个以上接种量会导致BT3突破防御，伴随粘液层异常增厚（从25μm增至40μm）。机制分析表明，高病原体负荷会触发BT3分泌蛋白酶加速粘液降解，同时竞争抑制BT1的定植优势。

该研究首次在计算模型中整合了粘液物理屏障、代谢梯度与菌群互作三重机制，证实膳食纤维通过"营养分流"效应减少粘液降解，从而增强定植抵抗。这不仅为理解Salmonella等病原体的感染动力学提供新视角，更为开发基于微生物组调控的抗感染策略奠定了理论基础。正如作者Fletcher等强调，该模型框架可扩展用于研究抗生素扰动、免疫缺陷等复杂场景，标志着计算生物学在宿主-微生物互作研究中的重大突破。